Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), küçük hava yollarında kronik inflamasyon, yeniden yapılanma ve alveol harabiyetine bağlı azalmıfl elastik geri çekim gücü sonucu, ilerleyici ve geri dönüflsüz hava akımı kısıtlanması ve yanı sıra sistemik inflamatuvar yanıtla karakterize bir hastalıktır. Akciğer kanseri de dâhil olmak üzere birçok pulmoner ve ekstrapulmoner hastalık KOAH’a efllik eder.[1] ‘Küresel Hastalık Yükü Çalıflması’ (2010) verilerine göre, KOAH yılda 2.9 milyon ölüme neden olmaktadır ve tüm dünyada 3. en sık ölüm nedenidir.[2] Akciğer kanseri ise tüm dünyada kadın ve erkeklerde ikinci en sık kanser türü ve kansere bağlı ölümlerin en sık nedenidir.[3,4] Reaktif oksijen türlerinin salınmasına neden olan sigara içimi, kronik hava yolu inflamasyonuna neden olarak, KOAH ve akciğer kanseri geliflimine katkıda neden olmaktadır. Diğer sorumlu faktörler, pasif sigara maruziyeti, biomass, ev içi ve dıflı hava kirliliğidir. Sigara içenlerin belli bir kısmında KOAH veya kanser geliflmesi, genetik yatkınlığın da önemli olduğunu desteklemektedir.[5] Akciğer kanserli hastaların %50–70’ine KOAH efllik etmektedir.[6]
KOAH ve akciğer kanseri arasındaki iliflki pek çok çalıflmada gösterilmifl ve bu iliflki hastanın yaflı, cinsiyeti ve sigara içiminden bağımsız bulunmufltur.[7–9] KOAH’lı hastalardaki akciğer kanseri riski, sigara içen ama KOAH olmayan hastalara oranla 2–5 kat daha yüksektir.[10–12] Akciğer fonksiyonları daha düflük olan hastalarda, akciğer kanseri geliflim riski ve mortalitesi daha yüksek olmaktadır.[7,13] Ayrıca hafif ve orta KOAH’lı hastalarda en sık ölüm nedeni akciğer kanseridir. Hafif ve orta KOAH’lı 5.000’den fazla hastanın, 14.5 yıl süreyle takip edildiği ‘Akciğer Sağlığı Çalıflması’nda, akciğer kanseri tüm ölümlerin %33’ünden sorumlu bulunmufltur.[14] Toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) kullanılarak yapılan bir akciğer kanseri tarama çalıflmasında, akciğer kanseri varlığı hava yolu obstrüksiyonunun derecesi ve radyolojik olarak amfizem varlığı ile iliflkili bulunmufltur.[15] Ayaktan takibi yapılan bir KOAH kohortunda difüzyon kapasitesinin %80’in altında olması ve toraks BT’de amfizem varlığı, artmıfl kanser riski ile iliflkili bulunmufltur.[16] Yakın zamanda yürütülen pilot çalıflmada, yafl, cinsiyet, vücut kütle indeksi, FEV1 değeri, sigara öyküsü açısından benzer olan GOLD evre I ve II hastalar, toraks BT tarama grubu ve kontrol grubu olmak üzere takip edilmifltir. Tarama yapılan grupta akciğer kanseri daha erken evrede tanınmıfl ve akciğer kanserine bağlı mortalite azalmıfltır.[17]
Hem KOAH hem akciğer kanseri insidansı kadınlarda belirgin olarak artmaktadır. Bu durumdan belli bir oranda kadınların artan sigara tüketimi sorumludur. Ancak kadınların biyolojik olarak sigaranın zararlı etkilerine erkeklerden daha duyarlı olduğu bilinmektedir. Sigara içimi ve FEV1 düflüflü benzer olduğunda, kadınlarda akciğer kanseri geliflme riski erkeklere oranla 2 kat daha fazla bulunmufltur.[13] Bu durum birkaç hipoteze dayandırılmaktadır:

    • Östrojenlere bağlı sigara metabolizmasındaki değifliklikler,[18]
    • Bazı sitokrom P enzimlerinin artmıfl aktivitesi,[19]
    • Sigara dumanına bağlı kronik inflamasyon sonucu p53 tümör supresör geninde mutasyonlar ve karsinojenlerin DNA’ya kovalent olarak bağlanması ile DNA-adduct’ların oluflmasıdır, ki bu durum kanserli hücrenin veya karsinogenezin bafllangıcı olarak kabul edilir.[20]

KOAH ve Akciğer Kanseri İliflkisini
Açıklayan Patogenetik Mekanizmalar

KOAH ve akciğer kanseri arasındaki iliflki net olarak bilinmemekle birlikte, çeflitli mekanizmalarla açıklanmaya çalıflılmaktadır. Bunlar:

      • Kronik inflamasyon,
      • KOAH’lı hava yolunda onkojenik yolakların uyarılması ve
      • Epigenetik değiflikliklerdir.

Farelerde tekrarlayan sigara dumanı maruziyetinin, hava yolu inflamasyonunu takiben tümör oluflumuna neden olduğu gösterilmifltir.[21] Yakın dönemde yapılan çalıflmalar, kronik inflamasyonun her iki hastalığın patogenezinde santral rol oynadığını desteklemektedir. KOAH’lı hastalarda dolaflımdaki artmıfl sitokinler (IL-6, IL-8, TNF-a), akut faz proteinleri (C-reaktif protein, fibrinojen) ve inflamatuvar hücreler (lökositler) sistemik inflamasyonun varlığının kanıtıdır.[22] KOAH’lı hastalarda artan inflamatuvar yanıt, efllik eden durumların görülme riskinde artıfl ile iliflkili saptanmıfltır. CRP, fibrinojen ve lökosit sayıları aynı anda yüksek olan KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri geliflim riski 4 kat yüksek bulunmufltur.[23] KOAH progresyonunda önemli rolleri olan makrofaj, nötrofil ve lenfositler gibi anti-inflamatuvar hücreler aynı zamanda displastik ve neoplastik hücreleri eradike ederek kanserle savaflan hücrelerdir.[6] Bu anti-inflamatuvar hücrelerden kaçan kanser hücreleri, KOAH’lı hastalarda kronik inflamasyonun neden olduğu tümör oluflturan mikroçevreye ulaflabilmektedir.[24] Ayrıca kronik inflamasyonun neden olduğu hücre hasarı ve tamir mekanizmaları hücre yapım yıkımını artırarak, potansiyel genetik hatalara, epitelyal mezenkimal geçifllere ve sonuç olarak akciğer karsinogenezine neden olmaktadır.[6] ‹nhale kortikosteroidlerle tedavi edilen KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri geliflimi ve buna ölüm daha az görülmüfltür. Bu da inflamasyonun baskılanmasının karsinogenezi azalttığını düflündürmektedir.[25]
NF-kB yolakları, proinflamatuvar sitokinleri artırarak kronik inflamasyona neden olur ve KOAH patogenezinde önemli bir rol oynarlar. Aslında, sitokinler, adezyon molekülleri, anjiyojenik faktörler, antiapoptotik faktörler ve matriks metalloproteazlar gibi NF-kB ile regüle edilen genler, tümör progresyonu ve metastazla iliflkili bulunmufllardır. Genel olarak NF-kB, antiapoptotik ve proliferatif faktör olarak rol oynar. Klasik tümör supresör geni olan p-53 ise NF-kB’nin tam tersi, apoptotik ve antiproliferatif etkilidir. Fare modeli üzerinde yapılan deneysel bir çalıflmada, p-53 aktivasyonunun kaybı tümörlerde NF-kB aktivasyonuna neden olmufltur.[26] NF-kB inhibisyonu hem KOAH hem akciğer kanseri tedavisinde önemli bir hedef olarak görülmektedir.[6]
Hem KOAH hem de akciğer kanseri gelifliminde genetik yatkınlığın önemi bilinmektedir. Kromozom 6q ve 12’de ortak genetik loküs varlığı bildirilmifltir.[27] Ayrıca çeflitli çalıflmalarda KOAH ve akciğer kanseri geliflim patogenezinde önemli rolü olan, alfa-1 antitripsin ve mikrozomal epoksid hidrolaz gibi çok sayıda genetik bozukluk tanımlanmıfltır. Bu muhtemel ortak genetik duyarlılık hem amfizeme hem de sigaraya bağlı DNA hasarına neden olur. Bu durum amfizemli hastalardaki agresif tümör geliflimini de açıklayabilmektedir. Örneğin, tümör progresyonu ve metastazının ihtiyaç duyduğu matriks metalloproteazlar, amfizem patogenezinde de önemlidir ve amfizemli hastalarda artmıfl bulunurlar.[28,29]
KOAH’lı hastalarda her tip akciğer kanseri görülebilmekle beraber, hava yolu obstrüksiyonunun varlığı artmıfl skuamoz karsinom geliflimi ile iliflkili bulunmufltur.[11,31] Bunun nedenleri için öne sürülen mekanizmalar, bozulmufl mukosilyer klirens ve kronik hava yolu obstrüksiyonu nedeniyle hava yolunun sigara içimi kökenli karsinojenlerle uzun süreli teması ve skuamoz hücreli kansere neden olacak patolojik değiflikliklere neden olmasıdır.[30] Hava yolu obstrüksiyonunun daha belirgin olduğu GOLD evre II ve III KOAH’lı hastalarda skuamoz histolojinin daha sık görülmesi bu hipotezi desteklemektedir.[16]

KOAH’lı Hastada Akciğer Kanseri
Tedavisi ve Prognoz

KOAH’lı bir hastada akciğer kanserinin tedavisi için genel kanser tedavi kılavuzları önerilerine uyulması önerilmektedir. Ancak KOAH’a bağlı düflük akciğer fonksiyonları, cerrahi tedavi için sınırlayıcı olabilmektedir. Sınırlı rezeksiyonlar veya cerrahi dıflı tedavi yöntemleriyle karflılafltırıldığında en iyi sağkalım sonuçları, lobektomi gibi anatomik rezeksiyon yapılan hasta grubunda elde edilmektedir.[31] Anestezi tekniklerindeki geliflmeler, minimal invazif cerrahi yöntemler ve yoğun bakım ünitelerinin bakım kalitesindeki artıfl postoperatif komplikasyonlarda belirgin azalmaya neden olmufltur. Önceleri yüksek cerrahi risk olarak değerlendirilen olgular için cerrahi uygulanabilir bir seçenek haline gelmifltir.[32] Sublobar rezeksiyonlar (segmentektomi, wedge rezeksiyon) ancak FEV1 değeri düflük ağır KOAH’lı olgularda bir seçenek olabilir. Segmentektomi, wedge rezeksiyona tercih edilmelidir.[33] Ayrıca preoperatif fonksiyonel durumun optimize edilmesi için, KOAH’a yönelik etkin medikal tedavinin yapılması, pulmoner rehabilitasyon ve sigaranın bırakılması çok önemlidir.[31] Solunum fonksiyonları sınırda olan hastalarda, tümör üst veya orta lobda ise, efllik eden heterojen amfizem varsa, yapılacak lobektomi beraberinde hacim küçültücü cerrahiyi de sağlayacağı için postoperatif FEV1 değerinde belirgin düflme olmayacaktır.[34]
KOAH’ı olan akciğer kanserli hastalarda prognoz, KOAH’ı olmayanlara göre daha kötüdür. Bunların nedeni, hastaların cerrahi tedaviyi istememesi veya bozuk akciğer fonksiyonları nedeniyle ancak sınırlı rezeksiyonlar yapılabilmesidir. Retrospektif bir çalıflmada, KOAH’ı olan ve olmayan patolojik evre IA tümörlere lobektomi yapılmıfltır. Her iki grupta akut akciğer hasarı, bronfl fistülü, ampiyem, uzamıfl mekanik ventilasyon görülme oranı benzerken; KOAH’lı hastalarda postoperatif pnömoni ve trakeostomi uygulaması daha sık görülmüfltür. KOAH’lı hastalarda befl yıllık genel sağkalım daha düflük iken, rekürrensler daha sık bulunmufltur. Çok değiflkenli analiz yapıldığında ise tümörün çapı ve KOAH varlığı tümör nüksü riskini artıran bağımsız faktörler olarak saptanmıfltır.[35] Prospektif olarak yürütülen bir diğer çalıflmada, KOAH tanısı olan 1370 akciğer kanserli hasta KOAH tanısı olmayan 1558 hasta ile karflılafltırılmıfltır. Tüm hastalara cerrahi rezeksiyon yapılmıfl ve beş yıllık genel sağkalım benzer bulunmufltur.[36] KOAH’lı ve erken evre akciğer kanseri nedeniyle cerrahi tedavi yapılan hastaları kapsayan çalıflmada, hava yolu obstrüksiyonundan çok BT’de amfizem varlığının genel sağkalım ve hastalıksız sağkalımla iliflkili olduğu gösterilmifltir. Aynı çalıflmada hastalar FEV1 düzeylerine göre sınıflandığında genel ve hastalıksız sağkalım benzer bulunmufltur. Bu bulgular, akciğer kanseri ve KOAH arasındaki biyolojik bağın amfizem varlığı ile iliflkili olabileceğini desteklemektedir.[37]
Sonuç olarak, sigara içimi ile yakın iliflkili olan KOAH ve akciğer kanseri tüm dünyada en sık gözlenen morbidite ve mortalite nedenleridir. KOAH’lı hastalarda akciğer kanseri geliflme riski belirgin artmıfltır. KOAH ve akciğer kanseri arasındaki patogenetik mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte kronik inflamasyonun önemli bir rolü olduğu bilinmektedir. KOAH’lı hastada akciğer kanserinin tedavisi için genel akciğer kanseri tedavi kılavuzlarına uyulmalıdır. Ancak KOAH’lı hastalardaki azalmıfl solunum fonksiyonları küratif cerrahi tedaviler için sorun oluflturabilmektedir. Bu nedenle preoperatif fonksiyonel durumun, KOAH’a yönelik etkin medikal tedavi, pulmoner rehabilitasyon ve sigaranın bırakılması ile optimize edilmesi önemlidir.