Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kronik akciğer (AC) hava yolu kısıtlılığına ve zaman zaman akut ataklara neden olan akciğerin inflamatuvar bir hastalığıdır.[1] Yapılan çalışmalar KOAH’la beraber devam eden inflamatuvar sürecin sadece AC ile sınırlı olmadığını ve AC dışı organları da etkilediğini göstermektedir. İnflamatuvar fizyopatolojiyi aydınlatmaya yönelik yapılan çalışmalarda hastaların önemli bir bölümünde osteoporoz, insülin direnci, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalıklar gibi kronik inflamasyon ile seyreden eşlik eden durumların olduğu gösterilmiştir.[2] Kardiyovasküler hastalıklar halen tüm dünyada en önde gelen mortalite nedenidir. 1990 yılında %26 civarında olan kardiyovasküler hastalıklara bağlı ölüm oranları 2010 yılı itibarı ile %29.5’a ulaşmıştır.[3] İskemik kalp hastalığı (İKH) kardiyovasküler hastalıklar arasında ölüm nedeni olarak ilk sırada yer almaktadır. Sigara, ileri yaş ve hava kirliliği KOAH gelişimi açısından en önemli risk faktörleridir. Her ne kadar bu risk faktörleri İKH gelişimi için de riski arttırsa da, kardiyovasküler hastalıklar KOAH’lı hastalarda bu ortak risk faktörlerinin varlığından bağımsız olarak daha sık gözlenmektedir. Bununla beraber KOAH ve İKH birlikteliği hastaların sağkalımını da olumsuz yönde etkilemektedir. Hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar açısından bu klinik durumların birlikteliği önemlidir. Çünkü hem kullanılan ilaçların diğer hastalık üzerine etkileri, hem de kullanılan ilaçların ilaç etkileşimi açısından tedavi planlanmasında dikkatli olmak gerekmektedir.

Epidemiyolojik Birliktelik

KOAH, popülasyonun yaklaşık %5–10’unu etkileyen yaygın bir hastalıktır. Aynı popülasyonda yaşa göre düzeltilmiş İKH prevalans hızı %6, konjestif kalp ketersizliği (KKY) prevalans hızı ise yaklaşık olarak %1.7 olarak tespit edilmiştir.[4] Artan yaşam süreleri ile birlikte, birçok kronik hastalığın beraber görülebilmesi sürpriz değildir. Ancak, ateroskleroz, İKH, periferik arter hastalığı, KKY ve kardiyak aritmiler gibi birçok kardiyovasküler hastalık (KVH) KOAH’lı hastalarda genel popülasyondan daha fazla oranda görülmektedir.

KOAH Hastalarında İKH Sıklığı

Farklı hasta kohortlarının dâhil edildiği çeşitli çalışmalarda, KOAH’lı hastalarda İKH prevalansının %10 ile %38 arasında değiştiği bildirilmiştir.[5] Mapel ve ark.’nın[6] yaptıkları ve 384.888 KOAH’lı hastanın dâhil edildiği bir çalışmada, KOAH kohortunda İKH prevalansı, eşleştirilmiş KOAH olmayan kohorta kıyasla (%27.1) belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur (%33.6; p<0.001). Bir başka çalışmada ise, iskemik kalp hastalığı, %10 prevalans ile KOAH’lı hastalarda en sık görülen 3. eşlik eden durum olarak bulunmuştur.[7] Diğer bir küçük çalışmada, iskemik kalp hastalığının KOAH’lı hastaların %38’ine eşlik ettiği bildirilmiştir.[8] Bazı büyük popülasyon temelli çalışmalarda ise, KVH (iskemik kalp hastalığı, kalp yetersizliği, inme ve/veya geçici iskemik atak olarak tanımlanabilir) prevalansı KOAH’lı hastalarda %20–22 iken, KOAH olmayan hastalarda %9 olarak gözlenmiştir.[9] KOAH’lı hastalarda, kardiyovasküler nedenli hastaneye yatış riski de daha yüksektir. Aynı zamanda, kardiyovasküler mortalite oranları da bu grup hastalarda daha yüksek saptanmıştır.

İKH Hastalarında KOAH Sıklığı

İKH tanısı konulmuş hastalarda KOAH prevalansı %12 ila %34 arasında değişmektedir.[5] Soriano ve ark.’nın[10] yaptıkları çalışmada; genel popülasyondan rastgele seçilen ve KVH olmayan orta-yaş grubu bireylerde hava yolu kısıtlılığı %17.5, KVH olan bireylerde %19.2, hastanede İKH tanısı konulmuş bireylerde ise %33.6 oranında görülmüştür.[10] Akut miyokard infarktüsü tanısı konulan hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada ise, nonkardiyak komorbiditeler %56.8 oranında bulunmuş ve bu hastalarda KOAH prevalansı %11.4 olarak saptanmıştır.[11] Öte yandan, kardiyovasküler risk mevcudiyeti nedeni ile takip edilen hastalarda KOAH ile uyumlu hava yolu kısıtlılığı, hastaların %5.9’unda görülmektedir.[12]

Ortak Risk Faktörleri

İleri yaş

Gerek KOAH gerekse de İKH yaşlanmayla birlikte daha sık görüldüğünden, her iki patolojinin de yaşlılık sürecinin bir parçası olduğu düşünülebilir. KOAH prevalansı yaşla birlikte artar ve 70 yaşının üzerindeki bireylerde, 40–49 yaşındaki bireylere kıyasla yaklaşık olarak 6 kat daha yüksektir.[13] Benzer şekilde, KVH prevalansı da yaşla birlikte artmaktadır ve 65 yaşının üzerindeki bireylerde, 18–44 yaşındaki bireylere kıyasla 17 kat daha yüksektir.[14] Yaşla ilişkili hastalıkların çoğu kronik inflamasyon neticesinde görülmektedir. Kronik inflamasyon, organlarda yapısal değişikliklere neden olarak, oksidatif stres ve tekrarlayan hücre bölünmeleriyle progresif telomer kısalması neticesinde oluşan DNA hasarlarına karşı tamir yeteneğini bozmaktadır.[14] Bazı çevresel ajanlar da bu süreci hızlandırmaktadırlar.

Sigara

Tütün kullanımı, KOAH için en önemli risk faktörüdür. İKH için de majör risk faktörlerinden bir tanesidir. Yaşam boyu sigara içicisi olanlarda KOAH hastalığı gelişme riski %15–50 arasındadır. Pasif maruziyetin de aynı şekilde bu riski arttırdığı bilinmektedir.[14,15] Kronik içicilerde, hiç sigara içmeyenlere kıyasla miyokard infarktüsü insidansı da 3 ila 6 kat artmaktadır.[14] Ayrıca, pasif içicilik ve yakıt dumanı maruziyeti de gelişmekte olan ülkelerde İKH görülme riskini artıran önemli sağlık sorunlarıdır.[14]

Çevre kirliliği

Birçok çevresel ajan hava yolu obstrüksiyonu ve neticede KOAH gelişiminde pay sahibidir. İş esnasında çevresel tozlara maruz kalan hiç sigara içmeyen kişilerde popülasyona atfedilen KOAH riski, yaklaşık olarak %19 ila %31 arasındadır.[16] Daha sık karşılaşılan partiküllü madde (PM) ve gaz halindeki kirleticilerle maruziyet, artmış kısa ve uzun dönem kardiyovasküler olaylarla ilişkilendirilmektedir. Yüksek derecede PM bulunan bölgelerdeki maruziyetin hem KOAH hem de İKH’ya bağlı mortaliteyi artırdığı, kısa dönem maruziyetlerin de benzer şekilde bozucu etkilerinin olduğu bilinmektedir.[14]

Cinsiyet

Cinsiyetin KOAH için yatkınlık oluşturmada rolünün olabileceğine dair kanıtlar sunulmaktadır. Bilindiği üzere KOAH erkeklerde daha sık görülmektedir. Ancak son veriler, sigara içiminin bayanlarda KOAH’a daha çok yatkınlık oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Kesin mekanizması tam olarak bilinmese de; kadınlarda hava yollarının daha küçük olması, her bir sigarayla daha çok doz etkisi ve sigara dumanının metabolizmasındaki farklılıklar muhtemel sorumlu mekanizmalardır.[14,17] Benzer şekilde, İKH erkeklerde kadınlardan daha sık görülmektedir. Ancak, sigara dumanının vasküler bozucu etkilerine karşı kadınların daha hassas olduğunu düşündüren veriler de mevcuttur.[14] Bu etki, metabolizmadaki farklılıklara ilaveten, sigara içicilerdeki azalmış östrojen düzeyleriyle de ilişkili olabilir.[14]

Ortak Fizyopatolojik Mekanizmalar

Ateroskleroz ve inflamasyon
Koroner

arter hastalığının en yaygın nedeni aterosklerozdur. Ateroskleroz, damar duvarının hasarı ile başlayan ve sonrasında hasara paralel bir şekilde süregelen kronik inflamatuvar bir hastalıktır.[18] Büyük epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler ile damar duvarında hasara neden olabilecek birçok etken tanımlanmıştır (Tablo 11.1). Bu etkenler sonucunda damar duvarında, halen tüm bileşenleri tam olarak aydınlatılamamış olan ve endotel hücrelerinin, medya tabakasındaki düz kas hücrelerinin, lökositlerin ve plateletlerin aktif rol aldığı karmaşık bir inflamatuvar süreç gelişmektedir.[18] Bu hücreler, salgıladıkları büyüme faktörleri ve sitokinler, lipidler ve damar duvarındaki diğer komponentler ile birleşerek olgun bir aterosklerotik plak oluşturmaktadırlar.[18] Birçok epidemiyolojik çalışmada, C-reaktif protein (CRP), serum amiloid proteini, fibrinojen ve miyeloperoksidaz gibi inflamatuvar belirteçler ile gelecek koroner olay riski arasında direkt ilişki gösterilmiştir. Bu durum bize inflamasyonun, ateroskleroz sürecinde sonlanımı etkileyen önemli bir rolünün olduğunu göstermektedir.[18]
Ateroskleroz patogenezinden sorumlu birkaç adet önemli biyolojik olay mevcuttur.

Vasküler hasar nedenleri

Bunlar sırası ile:

  • Damar duvarında ekstrasellüler lipid birikimi,
  • Damar duvarına lökosit girişi,
  • Köpük hücre oluşumu,
  • Düz kas hücrelerinin media tabakasından intimaya göçü ve proliferasyonu ile neointima oluşumu,
  • Ekstrasellüler matriks birikimi ve
  • Damar yeniden şekillenmesidir.[18]

Lipoproteinlerin intimaya geçip birikmesi, yeni başlayan aterosklerotik lezyonların en kritik basamağıdır. Bu lipoproteinler daha sonra yaşlanma, sigara ve hiperglisemi gibi etmenler aracılığı ile oksidasyon ve glikasyon gibi işlemlerle modifikasyona uğrarlar. Modifiye lipoproteinler, endotel hücreleri ve düz kas hücrelerinde büyüme faktörleri ve sitokin üretimine yol açarlar. Bu etkenler ile endotel hücrelerinin yüzeyinde E-selektin, integrin ve adhezyon molekülleri ortaya çıkar. Bu moleküller de lökositlerin endotelde tutunmasına yol açar. Endotelde tutunan lökositler endotel hücresi, düz kas hücresi ve yine lökositlerce salgılanan kemoatraktan sitokinler (monosit kemoatraktan protein 1(MCP-1), IL-8 gibi) aracılığı ile hasar bölgesine göç ederler. Hasar bölgesine yerleşen monositler orada lipoproteinleri fagosite eder ve içi lipid partikülleri ile dolu makrofajlara dönüşürler. Bu makrofajlara köpük hücresi adı verilir. Köpük hücreleri aterom plağının başlangıç makroskopik morfolojik bulgusu olan yağlı çizgilenmeyi oluşturan temel bileşenlerdir. Makrofajlar tümör nekrozis faktör-a (TNF-a) ve IL-1 gibi sitokinler salgılayarak inflamatuvar cevabı arttırırlar. Makrofajların yanı sıra nötrofiller, mast hücreleri ve natürel killer hücreleri gibi doğal immün yanıtın diğer aktörleri de ateroskleroz sürecinde rol alır. Bununla beraber aterosklerotik lezyonlarda adaptif immün yanıtın primer hücresi olan CD4+ T-lenfositler de gözlenmektedir. T-lenfositler tarafından salgılanan sitokinler de plak progresyonunda rol almaktadır. Örneğin T-lenfositlerden salgılanan interferon-g plak hassasiyetine neden olmaktadır. B-lenfositler de aterosklerotik lezyonlar da gözlenmektedir. Bu durum hümoral immün cevabın da ateroskleroz sürecinde rolünün olduğunu gözler önüne sermektedir.[18]
İntimadaki bu inflamatuvar süreç nedeni ile oradan kaynaklanan trombin ve platelet kaynaklı büyüme faktörleri gibi kemoatraktanlar düz kas hücrelerinin medyadan intimaya göçüne ve orada prolifere olmasına yol açarlar. İntimada çoğalan düz kas hücreleri aynı zamanda ekstrasellüler matriks üreterek plağın büyümesine ve damarın yeniden şekillenmesine neden olurlar. Oluşmuş bu aterosklerotik plaktaki yırtılmalar miyokard infarktüsü ve kararsız anjina pektoris gibi akut kardiyak olaylara neden olmaktadır.
Sonuç olarak, ateroskleroz aslında başlangıcından itibaren hasara karşı vücudun geliştirdiği inflamatuvar bir yanıttır. Yapılan çalışmalar göstermiştir ki lezyon içindeki inflamatuvar yanıt ne kadar fazla ise aterosklerotik plağın yırtılma ve akut olaylara neden olma olasılığı o kadar fazla olmaktadır.[18] Bu tip rüptür ihtimali daha yüksek olan lezyonlar hassas plaklar olarak adlandırılmaktadır. Hassas plaklar özellikle omuz bölgelerinde olmak üzere lökositlerden zengin lezyonlardır. Akut koroner olaylar sıklıkla bu tip lezyonlardan kaynaklanmaktadır.

KOAH ve sistemik inflamasyon

Birçok çalışma, hava yolu obstrüksiyonu ile sistemik inflamasyon arasındaki ilişkiyi göstermiştir.[1] Yapılan büyük ölçekli kohort çalışmalarında KOAH’lı hastalarda kronik düşük dereceli inflamasyonu işaret eden CRP, fibrinojen, TNF-a, IL-6 ve nitrit yüksekliği gösterilmiştir.[14] Bu inflamasyon belirteçleri hastaların yaşından, sigara içme durumundan ve koroner arter hastalığı varlığından bağımsız olarak yüksek tespit edilmiştir. Aynı zamanda KOAH’lı hastalarda nükleer yöntemler kullanılarak damarlardaki düşük dereceli inflamasyon da gösterilmiştir.[14]

KOAH ve ateroskleroz

KOAH ile ateroskleroz arasındaki ilişki tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen çalışmalardan elde edilen veriler ortak yolağın kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon olduğunu düşündürmektedir (Şekil 11.1). Günlük yaşamda yaygın olarak maruz kalınan çevresel kirletici partiküllerin deneysel olarak oluşturulmuş hiperlipidemik hayvanlarda pulmoner ve sistemik inflamasyona neden olarak aterosklerozu hızlandırdığı ve dislipidemiden bağımsız olarak aterosklerotik lezyonların hassasiyetini arttırdığı birçok çalışmada gözler önüne serilmiştir.[19] Akciğerler sigara, hava kirliliği ve infeksiyonlar gibi çevresel etkenlere sürekli olarak maruz kalmaktadır ve bu maruziyet kişilerde süreğen bir proinflamatuvar durum olarak karşımıza çıkmaktadır. Temel olarak bu etkenlere karşı hava yollarında epitel hücreleri ve makrofajlar IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8 ve granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör gibi inflamatuvar mediatörler salgılamaktadır.[20,21] Bu etkenlere karşı gelişen pulmoner inflamasyon sistemik dolaşımda da etkisini göstererek kronik düşük dereceli sistemik inflamatuvar durum oluşturur ve sitokinler karaciğeri uyararak CRP gibi akut faz reaktanlar ile fibrinojen ve faktör VIII gibi prokoagülanların üretimine ve salgılanmasına yol açar.[22] Bu sitokinler aynı zamanda endoteli direkt aktive ederek adezyon moleküllerinin açığa çıkmasına ve proinflamatuvar hücrelerin kemotaksisinin artmasına yol açarlar. Proinflamatuvar ve prokoagülan durum hem sigara içiminde hem de hava kirliliği nedenli maruz kalınan partiküllere karşı gelişmektedir.[14] Sigara içmekle oluşan inflamatuvar reaksiyonun sigara içindeki nikotin, karbon monoksit, oksidanlar, kirletici partiküller, akrolein ve polisiklik hidrokarbonlar gibi reaktif aldehitlere karşı geliştiğini gösteren birçok çalışma mevcuttur.[14] İnfeksiyonlardan kaynaklanan pulmoner inflamasyonun da koroner ateroskleroz komplikasyonlarına yol açabildiği gösterilmiştir.[23] Sonuç olarak, pulmoner ve sistemik inflamasyon endotelde inflamasyona neden olarak endotel fonksiyonlarını bozmaktadır ve akselere ateroskleroza yol açarak akut koroner olay sıklığını arttırmaktadır.
Yaşa göre ayarlanmış zorlu ekspiratuar volüm 1 (FEV1) ile, aterosklerozun sayısal belirteçlerinden olan karotid intima media kalınlığı arasında ters ilişki olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.[14,24] Aynı zamanda düşük FEV1 ile periferik arter hastalığının önemli belirteçlerinden olan ayak bileği – kol indeksi arasındaki ilişki de birçok çalışma da gösterilmiştir.[14] Diğer taraftan bilgisayarlı tomografide ölçülen torasik aort ve koroner kalsifikasyon skorları ile amfizem derecesi arasında da ilişki birçok çalışmada sigara öyküsü ve hasta yaşından bağımsız olarak gösterilmiştir.[14]

KAN KOAH

Sonuçta, tüm bu veriler ateroskleroz derecesi ile KOAH şiddeti arasında direkt bir neden-sonuç ilişkisi olmasa da paralel bir seyir olduğunu göstermektedir.

KOAH ve oksidatif stres

Sistemik inflamasyona ek olarak oksidatif stres de KOAH’lı hastalarda gelişen kardiyovasküler hastalıklarda önemli bir rol oynamaktadır. KOAH hastalarında gelişen akciğer inflamasyonu oksidan/antioksidan dengesinde oksidatif stres lehine bozulmaya yol açar.[14] Reaktif oksijen ürünleri hücre membranlarında ve nükleusunda oksidatif hasara neden olarak proinflamatuvar mediatörlerin aktive olmasına neden olur. Bu proinflamatuvar durum sadece akciğerde değil tüm sistemde gerçekleşir.[25]

Anjiyotensinojen

Sistemik olarak artan oksidatif yük hem endotelde inflamasyonu artırır hem de lipid peroksidasyonuna neden olur. Okside LDL aterosklerozun ilerlemesinde adhezyon moleküllerinin ortaya çıkmasına neden olan önemli bir mediatördür.[14] Akut KOAH alevlenmelerinde ortaya çıkan oksidatif stresteki ani artış, sistemik inflamasyonun alevlenmesi ile birleşerek plak rüptürü ve akut koroner olaylara neden olabilir.

KOAH ve renin anjiyotensin sistemi

Anjiyotensin dönüştürücü enzim yüksek konsantrasyonlarda AC’de bulunur ve kronik hipoksi renin anjiiyotensin sistemini (RAS) aktive edebilir[26] (Şekil 11.2). RAS’nin proinflamatuvar ve profibrotik etkileri mevcuttur. RAS’nin fazla miktarda aktive olması endotel disfonksiyonuna neden olarak vazokonstriksiyona ve tromboza yol açabilir. RAS’nin sıvı retansiyonu, kardiyak yeniden şekillenme ve ateroskleroz gelişimindeki rolü net olarak gözler önüne serilmiştir.[14]

Fiziksel inaktivite ve sedanter hayat

KOAH’lı hastalar hava yolu obstrüksiyonunda ilerlemeye paralel bir şekilde daha sedanter bir yaşama doğru yönlenmektedirler.[14] Bu hareketsiz yaşam tarzı mevcut kardiyovasküler hastalığın progresyonunu hızlandırmaktadır. Fiziksel aktivite durumunun, KOAH’lılarda tüm nedenlere bağlı ölümün göstergelerinden birisi olduğu son yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.[14] Aynı zamanda sedanter hayat tarzı da hastalarda metabolik sendrom gelişimi için zemin oluşturmaktadır.

Platelet aktivasyon ve
agregasyonundaki artış

Aktive plateletler aterotromboz patogenezinde anahtar bir rol oynarlar ve KOAH’lılarda kardiyovasküler riske katkı yaptıkları düşünülmektedir.[5] KOAH hastalarında, dolaşımda platelet-monosit agregatları artmıştır ve bu artış akut alevlenmelerde daha çok olmaktadır. Her ne kadar platelet P-selektin ekspresyonu ve solübl P-selektin KOAH olan ve olmayan gruplar arasında farklılık göstermese de, platelet aktivasyonunu gösteren üriner 11-dehidrotromboksan-B2 atılımı KOAH hastalarında artmıştır. Plazmadaki protrombin fragmenti F1+2’nin yüksek olması da KOAH hastalarında tromboxan biyosentezinin arttığını göstermektedir.[5]

Nörohümoral aktivasyon

Nörohümoral aktivasyon da KOAH’lı hastalardaki artmış kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi açıklayabilir. Bu hastalarda dispne ve buna bağlı artmış solunum iş gücü sempatik aktiviteyi arttırmaktadır. Neticede katekolamin salınımı artmakta ve vagal tonus azalmaktadır. Her ne kadar insanlarda bu teoriyi doğrulayacak net bilimsel veriler olmasa da artmış sempatik aktivitenin sistemik inflamasyon ve platelet aktivitesini arttırarak aterotromboza neden olabileceği düşünülmektedir.[14] Deneysel çalışmalarda artmış sempatik aktivasyonun sistemik inflamasyonu provake ettiği gösterilmiştir. Aynı zamanda akut stres anında oluşan katekolamin sekresyonları da plateletleri aktive etmektedir. Obstrüktif uyku apnesi de sempatik aktiviteyi arttırarak benzer mekanizmalarla kardiyovasküler riski arttırmaktadır.[14]

KOAH / İKH Birlikteliğinin
Prognoza Etkisi

Kardiyovasküler hastalıkların
KOAH üzerine etkisi

KOAH’lı hastalarda kardiyovasküler hastalıkların (KVH) eşlik etmesi kötü sonlanım noktaları açısından majör bir risk faktörü olarak karşımıza çıkar. Öyle ki, ciddi hava yolu obstrüksiyonu olan KOAH’lı hastalarda mortalitenin yarısından fazlası KVH nedenlidir.[5] Bunun yanı sıra, özellikle akut alevlenmeler esnasında, akut vasküler olay riskinin arttığına dair kanıtlar da mevcuttur. Donaldson ve ark.,[27] KOAH alevlenmesini takiben 1 ila 5 gün içerisinde miyokard infarktüsü riskinin 2.3 kat arttığını göstermişlerdir.
KOAH’lı hastalarda KKY varlığı da sağkalımı önemli derecede etkilemektedir. Bu hastalarda KKY’nin eşlik etmesi, tüm nedenlere bağlı mortalitede artışla birliktedir. Benzer şekilde bu ilişki, diastolik kalp yetersizliği için de söz konusudur.[5]

KOAH’ın KVH
üzerine etkisi

Kardiyovasküler sonlanım noktaları üzerine KOAH’ın önemli etkileri bulunmaktadır. Akut miyokard infarktüsü geçirmiş olan hastalarda, KOAH’ın eşlik etmesi, tekrarlayan hastaneye yatış oranlarında ve kardiyovasküler nedenli ölümlerde artışla birliktedir.[5] Ancak bu hastalarda KOAH’ın hastane içi sonlanım üzerine etkisi yeteri kadar açık değildir. Yine de bazı çalışmalarda akut miyokard infarktüsü hastalarında KOAH varlığının, hastane içi mortaliteyi arttırdığı ve daha uzun hastane yatış süreleri ile birlikte olduğu gösterilmiştir.[5]

Mortalite ve Morbidite
Üzerine Etkiler

KOAH’da KVH ile ilişkili mortalite

Kardiyovasküler mortalite ve morbidite oranlarının KOAH’lı hastalarda genel popülasyondan daha yüksek olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda mortalitenin %20–50’sini kardiyovasküler ölümlerin oluşturduğu çeşitli büyük ölçekli çalışmalarda gösterilmiştir. İskemik kalp hastalığının KOAH’dan daha sık olarak ölüme neden olmasının yanı sıra, bu hastalarda hastaneye yatışlar da KOAH’dan daha çok KVH nedeniyle olmaktadır.[5,28]

Koroner revaskülarizasyon
uygulanacak olan hastalarda
KOAH’ın etkileri

Her ne kadar KOAH, İKH’da erken dönem mortalite riskini belirgin olarak artırmasa da, birçok çalışma acil/elektif perkutan koroner girişim (PKG) ya da koroner arter bypass greft (KABG) sonrası uzun-dönem tüm nedenlere bağlı mortalite, kardiyovasküler ölüm ve kardiyak ölüm için KOAH’ın bağımsız bir prediktör olduğunu ortaya koymuştur. Hastane içi majör istenmeyen kardiyak olaylara (ölüm, inme, acil KABG/PKG ve miyokard infarktüsü) baktığımızda ise, KOAH’ın PKG sonrası erken dönemde olay sıklığını belirgin olarak arttırmadığını görmekteyiz.[5] Bunun yanı sıra, solunum fonksiyon testleri ile belirlenen KOAH derecesindeki artış ile birlikte, PKG sonrası sağ kalımın azaldığı da gösterilmiştir.[5]

Kötü Prognoz Bulgu ve Belirteçleri

Zorlu ekspirasyon volümü

KOAH’lı hastalarda birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon sonu volüm (FEV1), kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin güçlü bir bağımsız prediktörüdür. En düşük FEV1 çeyreğindeki hastalar, en yüksek kardiyovasküler mortalite riskine sahiptirler ve en yüksek FEV1 çeyreğindeki hastalara kıyasla, iskemik kalp hastalığından ölüm riski 5 kat daha yüksektir.[5] AC fonksiyonundaki azalma İKH açısından her iki cinsiyet için de artmış risk ile beraber olsa da bu ilişkinin kadınlarda daha güçlü olduğu bilinmektedir.[5]

Sistemik inflamatuvar belirteçler

Kronik inflamatuvar hastalıkların KVH riskini artırdığı bilinmektedir. KOAH’la ilişkili sistemik inflamasyonun da KOAH’lı hastalarda artmış kardiyovasküler riski beraberinde getirebileceğini söylemek yanlış değildir. Akciğerlerden stresle indüklenen sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin salınımı bu hastalardaki sistemik inflamasyondan sorumlu başlıca mekanizmalardır. KOAH ile CRP fibrinojen, lökositler, TNF-a, IL-6 ve IL-8 arasında ilişkinin olduğuna dair kanıtlar artmaktadır.[5]

C-reaktif protein

Ciddi hava yolu kısıtlılığı olan hastalarda, sigara, medikasyon, yaş ve yüksek vücut kitle indeksinden bağımsız olarak, normal spirometrisi olan bireylere kıyasla daha yüksek CRP düzeylerinin olduğu bilinmektedir. Bu yönüyle CRP, birçok çalışmada sistemik inflamasyonun tek başına potansiyel bir biyobelirteçi olarak değerlendirilmiştir.[5]
Bunun yanı sıra CRP, KOAH’da preklinik aterosklerozun da potansiyel bir biyobelirteci olarak kabul edilmektedir. Öyle ki, Kim ve ark.,[5] yaptıkları bir çalışmada, KOAH’lı hastalarda azalan FEV1 ile birlikte yüksek sensitiviteli CRP’nin ve karotis intima media kalınlığının arttığını göstermişlerdir.
Sürfaktan protein D
Sürfaktan protein D (SP-D), alveoler ve bronşiyolar epitelyum hücrelerinden sekrete edilen ve insan plazmasında saptanabilen bir proteindir. Akciğerlerin immün ve inflamatuvar regülasyonundaki majör rolleri sayesinde, AC inflamasyon ve hasarının umut vadeden bir biyobelirteci olmuştur.[5] SP-D ayrıca insan koroner arterlerinde de eksprese olmakta ve buradaki düz kas hücrelerinin anti-inflamatuvar proteini olarak fonksiyon göstermektedir. Laboratuvar çalışmalarında ise SP-D’nin proaterojenik olduğu gösterilmiştir.[5]
Tedavi Etkileşimleri
Beta agonistler, antikolinerjik ajanlar, fosfodiesteraz inhibitörleri ve inhale kortikosteroidler KOAH tedavisinde; beta blokerler, antiplatelet ajanlar, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri ve statinler İKH tedavisinde kullanılan temel ilaçlardır. KOAH tedavisinde kullanılan ilaçların İKH seyri üzerindeki etkileri ve İKH tedavisinde kullanılan ilaçların KOAH üzerindeki etkileri birçok açıdan değerlendirilmiştir (Tablo 11.2).
KOAH ilaçlarının İKH seyri
üzerine etkileri
Beta agonist ilaçlar: Beta agonist ilaçlar KOAH hastalarında sık olarak kullanılan ajanlardandır. Etki süreleri açısından genel olarak kısa ve uzun etkili olmak üzere iki gruba ayrılmaktadırlar. İlk yapılan çalışmalarda sadece uzun etkili beta agonistlerle artmış aritmik risk gösterilmiş olsa da sonraki çalışmalarda hem kısa hem de uzun etkili beta agonistlerle aritmi riskinin arttığı gösterilmiştir.[14] Beta agonistlerler ile ilgili yapılmış çalışmaların bazılarında bu ilaçların sistolik kalp yetersizliği olan hastalarda kalp yetersizliği nedenli hastane yatışlarını artırdığı gösterilmiştir. Bu etkinin de beta reseptör ‘down regülasyonu’ nedeni ile oluştuğu düşünülmektedir.[14] Bu konuda planlanan en geniş kapsamlı randomize klinik çalışmalardan biri olan SUMMIT çalışmasında orta derecede KOAH’ı olan ve beraberinde İKH olan veya İKH riski yüksek olan hastalarda uzun etkili beta agonist olan vilanterolün etkileri tek başına veya flutikason furoat ile kombine olarak araştırılmaktadır.[29] Bu çalışma birçok açıdan KOAH ve İKH birlikteliğinde kullanılacak ilaç kombinasyonları hakkında bilgi verecektir.
Antikolinerjik ilaçlar: İpratropium ve tiotropium preparatları bu amaçla en sık kullanılan ajanlardır. İpratropium ile yapılan gözlemsel çalışmalarda aritmik riskin arttığını gösteren veriler elde edilmiş olsa da bu konuda yapılmış en büyük çalışmalardan birinde 32.293 hasta takip edilmiştir ve çalışmada KOAH hastalarında ipratropium kullanımı ile ilgili artmış bir kardiyovasküler olay riski saptanmamıştır.[30] Tioptropium ile ilgili de benzer şekilde gözlemsel çalışmalarda, artmış kardiyovasküler olay riski gösterilmiş olsa da randomize bir çalışmada tiotropiumun 4 yıllık kardiyovasküler olaylara etkisi araştırılmış ve olay gelişme riskinde herhangi bir artış saptanmamıştır. Fakat bu çalışmanın en önemli eksik tarafı ciddi kalp yetmezlikli hastaları ve yeni geçirilmiş akut koroner sendrom hastalarını dışlamış olmasıdır.[14] Bu çalışmadan sonra yapılan bir meta-analizde tiotropium kullanımı ile tüm sebeplere bağlı ölüm ve kardiyovasküler ölüm oranlarının arttığı gösterilmiştir.[31] Koroner arter hastalarında kardiyak sebeplere bağlı ölüm oranları çok daha belirgin bir şekilde artmaktadır. Tiotropium ile artan kardiyovasküler olay oranları özellikle ilacın uygulama şekli ile de ilgili gibi durmaktadır. İlacın uygulama şeklinin ölçülü doz inhaler ile olması kardiyak olay riskini kuru toz ile uygulamaya göre belirgin bir şekilde arttırmaktadır.[14] Bu durumun fizyopatolojik mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da ölçülü doz inhaler ile ulaşılan pik ilaç konsantrasyonunun daha yüksek olması bu etkiden sorumlu olarak düşünülmektedir.
Fosfodiesteraz inhibitörleri: Metilksantinler fosfodiesteraz inhibisyonu ile bronkodilatasyon yapan ve KOAH tedavisinde özellikle ataklar anında sıklıkla kullanılan ajanlardandır. Aminfilin ve teofilin bu grupta en çok tercih edilen ilaçlardandır. Yapılan çalışmalarda metilksantin kullanımı ile kardiyovasküler olay sıklığı arasında bir ilişki saptanmamıştır.[14]
İnhale kortikosteroidler: Kortikosteroidler (KKS) inflamasyonu azaltarak KOAH tedavisinde etkili olan ajanlardandır. Sistemik KKS’ler sıvı elektrolit dengesi, gastrointestinal sistem, glikoz ve lipid metabolizması üzerine olumsuz etkileri nedeni ile sadece seçilnflamasyonun tek başına potansiyel bir biyobelirteçi olarak değerlendi-rilmiştir.[5]
Bunun yanı sıra CRP, KOAH’da preklinik aterosklerozun da potansiyel bir biyobelir-teci olarak kabul edilmektedir. Öyle ki, Kim ve ark.,[5] yaptıkları bir çalışmada, KO-AH’lı hastalarda azalan FEV1 ile birlikte yüksek sensitiviteli CRP’nin ve karotis inti-ma media kalınlığının arttığını göstermişlerdir.

Sürfaktan protein D

Sürfaktan protein D (SP-D), alveoler ve bronşiyolar epitelyum hücrelerinden sekrete edilen ve insan plazmasında saptanabilen bir proteindir. Akciğerlerin immün ve inflamatuvar regülasyonundaki majör rolleri sayesinde, AC inflamasyon ve hasarının umut vadeden bir biyobelirteci olmuştur.[5] SP-D ayrıca insan koroner arterlerinde de eksprese olmakta ve buradaki düz kas hücrelerinin anti-inflamatuvar proteini olarak fonksiyon göstermektedir. Laboratuvar çalışmalarında ise SP-D’nin proaterojenik olduğu gösterilmiştir.[5]

Tedavi Etkileşimleri

Beta agonistler, antikolinerjik ajanlar, fosfodiesteraz inhibitörleri ve inhale kortikosteroidler KOAH tedavisinde; beta blokerler, antiplatelet ajanlar, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri ve statinler İKH tedavisinde kullanılan temel ilaçlardır. KOAH tedavisinde kullanılan ilaçların İKH seyri üzerindeki etkileri ve İKH tedavisinde kullanılan ilaçların KOAH üzerindeki etkileri birçok açıdan değerlendirilmiştir (Tablo 11.2).
KOAH ilaçlarının İKH seyri
üzerine etkileri

Beta agonist ilaçlar: Beta agonist ilaçlar KOAH hastalarında sık olarak kullanılan ajanlardandır. Etki süreleri açısından genel olarak kısa ve uzun etkili olmak üzere iki gruba ayrılmaktadırlar. İlk yapılan çalışmalarda sadece uzun etkili beta agonistlerle artmış aritmik risk gösterilmiş olsa da sonraki çalışmalarda hem kısa hem de uzun etkili beta agonistlerle aritmi riskinin arttığı gösterilmiştir.

KOAH ve İKH'de kullanılan başlıca ilaçların diğer eşlik eden durumlar üzerinde olan güvenlik ve ek faydaları

[14] Beta agonistlerler ile ilgili yapılmış çalışmaların bazılarında bu ilaçların sistolik kalp yetersizliği olan hastalarda kalp yetersizliği nedenli hastane yatışlarını artırdığı gösterilmiştir. Bu etkinin de beta reseptör ‘down regülasyonu’ nedeni ile oluştuğu düşünülmektedir.[14] Bu konuda planlanan en geniş kapsamlı randomize klinik çalışmalardan biri olan SUMMIT çalışmasında orta derecede KOAH’ı olan ve beraberinde İKH olan veya İKH riski yüksek olan hastalarda uzun etkili beta agonist olan vilanterolün etkileri tek başına veya flutikason furoat ile kombine olarak araştırılmaktadır.[29] Bu çalışma birçok açıdan KOAH ve İKH birlikteliğinde kullanılacak ilaç kombinasyonları hakkında bilgi verecektir.
Antikolinerjik ilaçlar: İpratropium ve tiotropium preparatları bu amaçla en sık kullanılan ajanlardır. İpratropium ile yapılan gözlemsel çalışmalarda aritmik riskin arttığını gösteren veriler elde edilmiş olsa da bu konuda yapılmış en büyük çalışmalardan birinde 32.293 hasta takip edilmiştir ve çalışmada KOAH hastalarında ipratropium kullanımı ile ilgili artmış bir kardiyovasküler olay riski saptanmamıştır.[30] Tioptropium ile ilgili de benzer şekilde gözlemsel çalışmalarda, artmış kardiyovasküler olay riski gösterilmiş olsa da randomize bir çalışmada tiotropiumun 4 yıllık kardiyovasküler olaylara etkisi araştırılmış ve olay gelişme riskinde herhangi bir artış saptanmamıştır. Fakat bu çalışmanın en önemli eksik tarafı ciddi kalp yetmezlikli hastaları ve yeni geçirilmiş akut koroner sendrom hastalarını dışlamış olmasıdır.[14] Bu çalışmadan sonra yapılan bir meta-analizde tiotropium kullanımı ile tüm sebeplere bağlı ölüm ve kardiyovasküler ölüm oranlarının arttığı gösterilmiştir.[31] Koroner arter hastalarında kardiyak sebeplere bağlı ölüm oranları çok daha belirgin bir şekilde artmaktadır. Tiotropium ile artan kardiyovasküler olay oranları özellikle ilacın uygulama şekli ile de ilgili gibi durmaktadır. İlacın uygulama şeklinin ölçülü doz inhaler ile olması kardiyak olay riskini kuru toz ile uygulamaya göre belirgin bir şekilde arttırmaktadır.[14] Bu durumun fizyopatolojik mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da ölçülü doz inhaler ile ulaşılan pik ilaç konsantrasyonunun daha yüksek olması bu etkiden sorumlu olarak düşünülmektedir.
Fosfodiesteraz inhibitörleri: Metilksantinler fosfodiesteraz inhibisyonu ile bronkodilatasyon yapan ve KOAH tedavisinde özellikle ataklar anında sıklıkla kullanılan ajanlardandır. Aminfilin ve teofilin bu grupta en çok tercih edilen ilaçlardandır. Yapılan çalışmalarda metilksantin kullanımı ile kardiyovasküler olay sıklığı arasında bir ilişki saptanmamıştır.[14]
İnhale kortikosteroidler: Kortikosteroidler (KKS) inflamasyonu azaltarak KOAH tedavisinde etkili olan ajanlardandır. Sistemik KKS’ler sıvı elektrolit dengesi, gastrointestinal sistem, glikoz ve lipid metabolizması üzerine olumsuz etkileri nedeni ile sadece seçilnflamasyonun tek başına potansiyel bir biyobelirteçi olarak değerlendirilmiştir.[5]
Bunun yanı sıra CRP, KOAH’da preklinik aterosklerozun da potansiyel bir biyobelirteci olarak kabul edilmektedir. Öyle ki, Kim ve ark.,[5] yaptıkları bir çalışmada, KOAH’lı hastalarda azalan FEV1 ile birlikte yüksek sensitiviteli CRP’nin ve karotis intima media kalınlığının arttığını göstermişlerdir.
Sürfaktan protein D
Sürfaktan protein D (SPD), alveoler ve bronşiyolar epitelyum hücrelerinden sekrete edilen ve insan plazmasında saptanabilen bir proteindir. Akciğerlerin immün ve inflamatuvar regülasyonundaki majör rolleri sayesinde, AC inflamasyon ve hasarının umut vadeden bir biyobelirteci olmuştur.[5] SPD ayrıca insan koronerarterlerinde de eksprese olmakta ve buradaki düz kas hücrelerinin antiinflamatuvar proteini olarak fonksiyon göstermektedir. Laboratuvar çalışmalarında ise SPD’nin proaterojenik olduğu gösterilmiştir.[5]
Tedavi Etkileşimleri
Beta agonistler, antikolinerjik ajanlar, fosfodiesteraz inhibitörleri ve inhale kortikosteroidler KOAH tedavisinde; beta blokerler, antiplatelet ajanlar, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri ve statinler İKH tedavisinde kullanılan temel ilaçlardır. KOAH tedavisinde kullanılan ilaçların İKH seyri üzerindeki etkileri ve İKH tedavisinde kullanılan ilaçların KOAH üzerindeki etkileri birçok açıdan değerlendirilmiştir (Tablo 11.2).

KOAH ilaçlarının İKH seyri
üzerine etkileri

Beta agonist ilaçlar: Beta agonist ilaçlar KOAH hastalarında sık olarak kullanılan ajanlardandır. Etki süreleri açısından genel olarak kısa ve uzun etkili olmak üzere iki gruba ayrılmaktadırlar. İlk yapılan çalışmalarda sadece uzun etkili beta agonistlerle artmış aritmik risk gösterilmiş olsa da sonraki çalışmalarda hem kısa hem de uzun etkili beta agonistlerle aritmi riskinin arttığı gösterilmiştir.[14] Beta agonistlerler ile ilgili yapılmış çalışmaların bazılarında bu ilaçların sistolik kalp yetersizliği olan hastalarda kalp yetersizliği nedenli hastane yatışlarını artırdığı gösterilmiştir. Bu etkinin de beta reseptör ‘down regülasyonu’ nedeni ile oluştuğu düşünülmektedir.[14] Bu konuda planlanan en geniş kapsamlı randomize klinik çalışmalardan biri olan SUMMIT çalışmasında orta derecede KOAH’ı olan ve beraberinde İKH olan veya İKH riski yüksek olan hastalarda uzun etkili beta agonist olan vilanterolün etkileri tek başına veya flutikason furoat ile kombine olarak araştırılmaktadır.[29] Bu çalışma birçok açıdan KOAH ve İKH birlikteliğinde kullanılacak ilaç kombinasyonları hakkında bilgi verecektir.
Antikolinerjik ilaçlar: İpratropium ve tiotropium preparatları bu amaçla en sık kullanılan ajanlardır. İpratropium ile yapılan gözlemsel çalışmalarda aritmik riskin arttığını gösteren veriler elde edilmiş olsa da bu konuda yapılmış en büyük çalışmalardan birinde 32.293 hasta takip edilmiştir ve çalışmada KOAH hastalarında ipratropium kullanımı ile ilgili artmış bir kardiyovasküler olay riski saptanmamıştır.[30] Tioptropium ile ilgili de benzer şekilde gözlemsel çalışmalarda, artmış kardiyovasküler olay riski gösterilmiş olsa da randomize bir çalışmada tiotropiumun 4 yıllık kardiyovasküler olaylara etkisi araştırılmış ve olay gelişme riskinde herhangi bir artış saptanmamıştır. Fakat bu çalışmanın en önemli eksik tarafı ciddi kalp yetmezlikli hastaları ve yeni geçirilmiş akut koroner sendrom hastalarını dışlamış olmasıdır.[14] Bu çalışmadan sonra yapılan bir metaanalizde tiotropium kullanımı ile tüm sebeplere bağlı ölüm ve kardiyovasküler ölüm oranlarının arttığı gösterilmiştir.[31] Koroner arter hastalarında kardiyak sebeplere bağlı ölüm oranları çok daha belirgin bir şekilde artmaktadır. Tiotropium ile artan kardiyovasküler olay oranları özellikle ilacın uygulama şekli ile de ilgili gibi durmaktadır. İlacın uygulama şeklinin ölçülü doz inhaler ile olması kardiyak olay riskini kuru toz ile uygulamaya göre belirgin bir şekilde arttırmaktadır.[14] Bu durumun fizyopatolojik mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da ölçülü doz inhaler ile ulaşılan pik ilaç konsantrasyonunun daha yüksek olması bu etkiden sorumlu olarak düşünülmektedir.
Fosfodiesteraz inhibitörleri: Metilksantinler fosfodiesteraz inhibisyonu ile bronkodilatasyon yapan ve KOAH tedavisinde özellikle ataklar anında sıklıkla kullanılan ajanlardandır. Aminfilin ve teofilin bu grupta en çok tercih edilen ilaçlardandır. Yapılan çalışmalarda metilksantin kullanımı ile kardiyovasküler olay sıklığı arasında bir ilişki saptanmamıştır.[14]
İnhale kortikosteroidler: Kortikosteroidler (KKS) inflamasyonu azaltarak KOAH tedavisinde etkili olan ajanlardandır. Sistemik KKS’ler sıvı elektrolit dengesi, gastrointestinal sistem, glikoz ve lipid metabolizması üzerine olumsuz etkileri nedeni ile sadece seçilmiş hastalarda acil durumlarda intravenöz olarak kullanılırken, inhale KKS’ler sistemik yan etkilerinin hemen hemen hiç olmaması nedeni ile KOAH tedavisinde sık olarak kullanılmaktadırlar. KOAH hastaları üzerinde yapılmış çalışmalarda inhale KKS tedavisinin CRP değerlerini düşürdüğü birçok çalışmada gösterilmiştir.[5] Birkaç çalışmada, inhale KKS tedavisi ile tüm sebeplere bağlı ölümlerde belirgin bir şekilde azalma olduğu da gösterilmiştir.[5,32] Bu mortalite azalmasının kardiyovasküler olaylardaki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. İnhale KKS tedavisi ile elde edilen CRP azalması, sistemik inflamasyon azalmasına ve dolayısıyla hassas plakların stabilleşmesine neden oluyor olabilir.[5] Bu teorinin gelecek çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir. Geniş kapsamlı SUMMIT çalışması bu konuda da birçok kanıt ortaya çıkartacaktır.[29]
Azitromisin: KOAH hastalarında, alt solunum yolu infeksiyonları sık karşılaşılan akut alevlenme nedenlerindendir. Bu durumda kullanılan antibiyotikler arasında olan azitromisin QT intervalinde uzamaya neden olarak yaşamı tehdit eden ventriküler aritmilere yol açabilir. Yapılan randomize klinik çalışmalarda azitromisin kullanımı ile kardiyak yan etki gözlenmemiştir.[5] Fakat bu çalışmalarda QT’si uzun olan hastalar ve QT’yi uzatan ilaç kullanan hastalar dışlanmış olduğu için, azitromisinin QT’si uzun olan hastalarda ve QT’yi uzatan diğer ilaçlar ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir.

İKH tedavisinde kullanılan ilaçların
KOAH seyri üzerine etkileri

Beta blokerler: Beta blokerler (BB) hem İKH tedavisinde hem de sistolik kalp yetersizliği tedavisinde hayatı uzattığı kanıtlanmış ilaçlardandır. Fakat bu ilaçlar, bronkospazma neden olma olasılıkları nedeni ile KOAH’lı hastalarda gerektiğinden daha az sıklıkta kullanılmaktadırlar.[14] Teoride, farmakolojik ve fizyolojik olarak b2 reseptörlerinin blokajı bronkokonstriksiyona neden olarak AC fonksiyonlarını bozabilir. Bronkospazm ile seyreden bronşiyal astım için bu teorik durum geçerli olsa da KOAH hastalarında aynı durum söz konusu değildir. Bilakis birçok gözlemsel epidemiyolojik çalışmada KOAH’lı hastalara verilen beta bloker tedavinin paradoksik olarak KOAH hastalarındaki sağkalımı artırdığı gösterilmiştir.[33,34] Sadece bir çalışmada sürekli oksijen tedavisi ihtiyacı olan ileri dereceli KOAH hastalarında BB tedavisinin olumsuz sonuçları gözlenmiştir.[35] BB tedavisi ile sağlanan bu klinik faydanın sadece kardiyovasküler sağkalım üzerine olumlu etkileri nedeni ile olmadığı düşünülmektedir. Çünkü hayvan modellerinde yapılan çalışmalarda BB tedavisinin bronşiyal cevap verme yeteneğini ve pulmoner hemodinamikleri düzelttiği, akciğer inflamasyonunu ve mukus sekresyonunu azalttığı, akciğer beta reseptör dansitesini artırdığı gösterilmiştir. Tüm bu olumlu etkilerine rağmen halen BB tedavisi, kanıta dayalı olarak kullanımı gereken kardiyak hastaların ancak yarısında kullanılmaktadır. Bu hastalarda da kullanılan doz, ulaşılması gereken etkin dozun çok altındadır.[14]
Beta blokerler, kardiyoselektif olma durumuna bakılmaksızın KOAH hastalarında mortaliteyi azaltmaktadır. Bu sağkalım iyileşmesi bilinen kardiyovasküler hastalığı olanlar ile sınırlı değildir, tüm KOAH hastalarında gözlenmektedir.[14] BB ilaçların noninfeksiyöz KOAH ataklarının sıklığını azalttığını gösteren yayınlar mevcuttur. Kalp yetersizliği tedavisinde kanıta dayalı olarak en sık tercih edilen BB ilaçlar olan bisoprolol, metoprolol ve karvedilolün solunum fonksiyonları üzerine etkileri birçok çalışmada araştırılmıştır. Bu üç ajandan hiçbirinde de solunum sistemi üzerine yan etkileri nedeni ile ilaç kesilmesi olmamıştır. Bu ajanlardan, FEV1’i en fazla düşüren ajan beta selektivitesi olmayan karvedilol olarak tespit edilmiştir. FEV1 üzerine en az etkisi olan ise beta-1 selektivitesi en yüksek olan bisoprololdür. Beta-1 selektif olan metoprolol ve bisoprololün KOAH hastalarında kullanımı hastalarda klinik olarak bir kötüleşme oluşturmamaktadır.[36]
Sonuç olarak, daha önceki inanışların aksine BB tedavisi KOAH hastalarında akciğer fonksiyonlarını bozmamaktadır. Bilakis KOAH’lı hastalara verilen BB tedavisi hastalarda kardiyovasküler hastalık mevcudiyetinden bağımsız olarak sağkalımı olumlu yönde etkilemektedir. Sürekli oksijen ihtiyacı olan ileri KOAH’lılar hariç, tüm hastalarda kardiyoselektif BB ilaçlar güvenle kullanılabilir.
Antiplatelet ajanlar: Bu grup içinde kardiyovasküler koruma amaçlı en yaygın kullanılan ajan asetil salisilik asittir. Ayrıca özellikle akut koroner sendrom ve intrakoroner stent implantasyonları sonrası klopidogrel, prasugrel ve tikagrelor da kullanılmaktadır. Kırk beş yaş üstü uzun süreli oksijen tedavisi ihtiyacı olan KOAH hastalarında antiplatelet ajanların mortaliteyi azalttığını gösteren yayınlar mevcuttur.[35] Fakat bu konuda kesin yargıya varmak için uzun dönemli çalışmaların sonuçlarını beklemek gerekmektedir. Tikagrelor kullanımı ile erken dönemde bronkospazma bağlı nefes darlığı bildirilmiştir. Fakat bu durum geçicidir ve yapılan bir çalışmada ileri yaşlılar ile hafif ve orta derecede KOAH veya bronşiyal astımı olan hastalarda ticagrelor kullanımının akciğer fonksiyonlarını bozmadığı ve kişilerin egzersiz süresini etkilemediği gösterilmiştir.[37] Kısaca antiplatelet ajanlar KOAH hastalarında güvenle kullanılabilir. Bu ajanlar güvenliklerinin yanı sıra belli bir grup hastada sağkalımı da olumlu yönde etkiliyor gibi görünmektedir.
Statinler: Statinler, İKH tedavisinde hem primer hem de sekonder korumada mortaliteyi azalttığı birçok çalışmada kanıtlanmış ajanlardandır. Kolesterol düşürücü etkilerinin yanı sıra bu ilaçların pleiotropik antiinflamatuvar etkilerinin de olduğu gösterilmiştir.[14] Bu etkilerinin olası olumlu yansımalarını KOAH hastalarında araştırmak üzere yapılmış birkaç gözlemsel çalışmada, KOAH’lı hastalarda kullanılan statin tedavisinin tüm nedenlere bağlı mortaliteyi ve KOAH atakları nedenli ile hastane yatışları azalttığı gözlenmiştir.[5] Bu verilerden yola çıkılarak yapılan bir randomize klinik çalışmada, orta ve ileri derecede KOAH bulguları olan hastalarda 40 mg simvastatinin klinik etkileri araştırılmıştır. Sonuçta, bu hastalarda statin tedavisinin KOAH klinik seyrine etkisinin olmadığı gösterilmiştir.[38] Bu sonuçlarla KOAH hastalarında statin tedavisinin güvenle kullanılabileceği fakat ek fayda konusunda tartışmaya açık verilerin bulunduğu söylenebilir.
Renin-anjiyotensin sistem blokajı: Renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) temel olarak vücut su ve elektrolit dengesi ile vasküler tonusun korunmasındaki etkileri düşünülerek bu sistemi bloke eden ilaçlar ilk önce hipertansiyon tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır (Şekil 11.2). Fakat daha sonra yapılan çalışmalarda bu ilaçların kalp yetersizliği, İKH ve diyabetik nefropati durumlarında da olumlu etkilerinin gözlenmesi üzerine kullanım alanları çok yaygınlaşmıştır. Akciğer dokusunda da anjiyotensin II reseptörleri saptanmıştır ve bu reseptörlerin akciğerde inflamasyon, oksidatif stres artışı, epitelyal apoptoz ve fibroblast proliferasyonuna yol açtığı birçok deneysel çalışmada gösterilmiştir.[26] Bu deneysel bulguları doğrular tarzda, geniş katılımlı bir gözlemsel çalışmada RAS blokerleri ile beraber verilen statin kombinasyonunun KOAH hastalarında kardiyovasküler olayları ve KOAH nedenli hastaneye yatışları azalttığı gösterilmiştir.[39] Bu sonuçlar RAS blokajının kardiyopulmoner koruyucu etkisinin olduğunu düşündürmektedir. Ancak bu konuda kesin yargıya varmak için primer sonlanım noktaları net olarak ortaya konmuş geniş ölçekli randomize klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Sonuç olarak, RAS blokerleri KOAH hastalarında güvenle kullanılabilirler. Tam olarak ortaya konmuş olmasa da mevcut veriler ile bu ilaçların kardiyopulmoner koruyucu etkilerinin olma ihtimalinin olduğu söylenebilir. Bu arada anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü kullanan hastalarda bradikinin birikimine bağlı olarak gelişen kuru öksürük, bu ilaç grubunun kullanımını kısıtlayan en önemli yan etkilerdendir. KOAH ve bronşiyal astım hastalarında bu ilaç grubu ile ilgili gelişen kuru öksürük sıklığı artmaktadır.[40] Bu nedenle klinik pratikte bu ilaçların başlanacağı KOAH hastalarına öksürük yan etkisi hakkında önceden bilgi vermek faydalı olacaktır.

Sonuç

KOAH ve İKH birlikteliği sık karşılaşılan bir klinik durumdur. Bu birlikteliğe sigara ve ileri yaş gibi ortak risk faktörlerinin yanı sıra ortak fizyopatolojik yolak olan kronik düşük dereceli sistemik inflamasyon da katkıda bulunmaktadır. Bu birliktelik hastaların kardiyovasküler olay geçirme sıklığını artırarak sağkalımlarını da olumsuz yönde etkilemektedir. Aynı zamanda bu klinik durum mevcudiyetinde tercih edilecek ilaçların da iyi bir şekilde değerlendirilmesi gerekmektedir. SUMMIT çalışması sonuçlarının KOAH tedavisinde en yaygın şekilde kullanılan beta agonistler ve inhale KKS’lerin İKH varlığında kullanımı açısından yol gösterici olması beklenmektedir. İKH tedavisinde kullanılan ilaçlardan antiplateletler, statinler ve RAS blokerlerinin KOAH’lılarda kullanılmasında hiçbir sakınca görünmemektedir, bilakis birçok açıdan faydalı etkileri mevcuttur. Kardiyoselektif beta blokerler de sürekli oksijen ihtiyacı olanlar hariç, KOAH’lılarda güvenle kullanılabilirler.