Dünyadaki ölüm nedenleri arasında 2020 yılında 3. sırada olması beklenen kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), doğal seyri sırasında olguların izlemini güçleştiren, prognoz ve yaşam kalitelerinde değişikliğe yol açan çok sayıda akciğer dışı bulgular ve ek hastalıklar (komorbiditeler) ile birlikte görülmektedir. Bu durum; GOLD (Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD 2015) rehberinde “alevlenme ve eşlik eden durumlar hastalığın ağırlığına katkıda bulunur” cümlesi ile ifade edilmiştir.[1,2] Son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalar ve geniş katılımlı klinik deneyler eşlik eden durumların önemini anlamaya ve KOAH’a bakış açısının değişmesine neden olmuştur.[3,4]
Primer olarak hava akımı sınırlaması ile karakterize olan KOAH’ın oluşumunda önemli bir role sahip olan inflamasyon sadece akciğerlerde değil aynı zamanda sistemik düzeyde de gözlenmektedir. KOAH’daki sistemik inflamasyon, KOAH ve bazı eşlik eden durumlar arasında anahtar rol oynamaktadır. Ancak lokal inflamasyon ile sistemik inflamasyon arasındaki ilişki henüz netlik kazanmamıştır. KOAH ile sistemik etkileri ve eşlik eden durumlar arasındaki ilişkiye iki farklı yaklaşım mevcuttur:

  • KOAH’lı olguların akciğerindeki inflamatuvar ve onarım işlemlerinin sistemik dolaşıma taşması “spill-over” sonucunda ortaya çıkar ve hastalık olayın merkezinde bulunur.
  • KOAH’ın pulmoner bulguları birçok organı tutan “sistemik inflamatuvar sendromun”un bir bileşenidir. Bu modele göre fiziksel inaktivite veya eşlik eden durumlar tarafından tetiklenen sistemik inflamasyon, duyarlı kişilerde KOAH’ın ortaya çıkmasına neden olmaktadır. KOAH’ın sistemik etkileri büyük ölçüde artan sistemik inflamasyona bağlanmakla birlikte kronik inflamasyon tek neden olmayabilir. Onarım mekanizmalarındaki yetersizlik, kemik iliği anomalisi, genetik ve epigenetik faktörler, immünolojik bozukluklar ve infeksiyonlar KOAH’ın sistemik etkilerinin potansiyel nedenleri olarak bildirilmektedir.[5]

Eşlik eden durumlar kavramı, KOAH’la doğrudan ilişkili olsun veya olmasın, birlikte bulunan bir veya daha fazla hastalığı tanımlamakta ve KOAH’ın şiddetini ve prognozunu olumsuz yönde etkilemektedir. Benzer şekilde KOAH’ın kendisi de, eşlik eden hastalıkların seyrini değiştirmektedir. Son iki dekatta renal ve hormonal anomaliler, iskelet kas kaybı, osteoporoz ve anemi başta olmak üzere KOAH’ın birçok sistemik etkisi tanımlanmıştır. Hava yolu obstrüksiyonunun şiddeti arttıkça, eşlik eden durumların, hastaneye yatış riskini, mortaliteyi ve sağlık harcamalarını da arttırdığı bilinmektedir.[6,7] KOAH ile birlikte görülen eşlik eden durumların prevalansı hakkında kesin bilgi bulunmaktadır.[8–10] van Manen ve ark.[9] 1145 KOAH hastasının %50’sinde bir veya iki, % 15.8’inde üç veya dört ve %6.8’inde ise beş veya üzerinde ek hastalık olduğunu bildirmişlerdir. KOAH ile ilgili bir kohort çalışmasında KOAH hastalarında eşlik eden durum görülme oranı 3.7 iken kontrol grubunda 1.8 olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada, KOAH hastaların sadece %6’sında ek hastalık olmadığı saptanmıştır.[11] En iyi tanımlanmış eşlik eden durumlar; kaşeksi, iskelet kası anormallikleri, hipertansiyon, diyabet, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, akciğer infeksiyonları, kanser ve pulmoner damar hastalıklarıdır.[12] Cazzola ve ark.’nın[13] İtalya’da yaptığı toplum tabanlı retrospektif bir çalışmada, KOAH ve eşlik eden durumlar arasındaki ilişki sağlık tarama veri tabanından elde edilen veriler kullanılarak araştırılmış; 45 yaş ve üstü 341.329 kişinin incelendiği bu çalışmada, KOAH hastalarındaki eşlik eden durumlar arasında: diabetes mellitus (DM) %18.7, iskemik kalp hastalığı %15.9, osteoporoz %14.8, kardiyak aritmi %13.6, kalp yetmezliği %7.9, depresyon %7.4, pulmoner vasküler hastalık %2.1, metabolik sendrom %0.6 gösterilmiştir. Ülkemizde yapılan 406 KOAH hastasındaki eşlik eden durumların araştırıldığı bir çalışmada, en sık saptanan hastalıklar sırasıyla hipertansiyon (%22), koroner arter hastalığı (%8.9) ve DM (%7.4) olarak bildirilmiştir.[14]
Kronik renal yetmezlik (KRY) yaşla birlikte artmakta ve sıklıkla konjestif kalp yetmezliği ve diyabetle ilişkili olmaktadır. Fakat KOAH ile renal yetmezlik arasındaki ilişki tam olarak bilinmediği gibi, nasıl tanı konulacağı da tam açıklanamamıştır. KOAH hastalarının kendi bildirimleri ile elde edilen verilere göre; KOAH hastalarının %0.2’si böbreklerinden rahatsız iken, telefon anketi ile elde edilen verilere göre; KOAH hastalarının %11.3’ünde böbrek hastalığı olduğu gösterilmiştir.[9,15] Rastlantısal seçilen KOAH popülasyonunda KRY prevalansı %6 olarak bildirilmiştir.[16] Elmahallawy ve ark.,[17] KOAH hastalarındaki KRY (GFR<60 mL/dk/1.73 m2) prevalansı %46 (%26’sı gizli KRY, %20’si açık KRY) iken, %26’sında GFR’nin düşük olduğu belirtilmiştir. Bir başka çalışmada, KRY prevalansı %43 iken, GFR’si 30–59.9 mL/dk/1.73 m2 arasında olan KOAH hastalarının %53.2’sinde normal serum kreatinin değerlerinin olduğu gösterilmiştir.[18] Normal serum kreatin değerleri olmasına karşın, özellikle kadınlarda ve yaşlılarda GFR baskılanmaktadır. Bu nedenle, erkeklerde 1.26 mg/dL, kadınlarda ise 1.04 mg/dL’nin üzerindeki serum kreatin değerlerinin KRY tanısı için daha güvenilir olduğu belirtilmektedir.[19] Şekil 16.1’de eşlik eden durum prevalansı %10’dan fazla olan ve mortalite ile sıkı bağlantı gösteren “comorbidome” grafisi görülmektedir.[20]

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı
ve Sistemik İnflamasyon

KOAH hastalarında, özellikle hastalık şiddetli olduğunda ve alevlenmeler sırasında, dolaşımdaki sitokin, kemokin ve akut faz proteinlerindeki artış veya dolaşımdaki hücrelerin anormallikleri ile ölçülen sistemik inflamasyona dair kanıtlar bulunmaktadır.[21–23] KOAH’da santral ve periferik hava yollarının tümünde başlıca makrofaj, nötrofil ve T-lenfositlerin (özellikle CD8+) bulunduğu karakteristik bir inflamasyon mevcuttur.[24,25]

Komorbidom

KOAH patogenezinde rol oynayan inflamatuvar hücre ve mediatörler Şekil 16.2’de gösterilmektedir.[25]
KOAH’daki inflamasyonda önemli rol oynayan ve “inflamasyonun orkestra şefi” olarak tanımlanan hücre alveoler makrofajlardır. KOAH’lı hastaların hava yollarında, akciğer parankiminde, bronkoalveoler lavaj (BAL) ve balgamda alveoler makrofajların normale göre 5–10 kat arttığı gösterilmiştir.[26] TNF-a, CXCL1, CXCL8, CCL2 (monosit kemoatraktan protein-1), lökotrien (LK) B4, ve reaktif oksijen ürünleri (ROS), matriks metalloproteinaz (MMP)-2, MMP-9, MMP-12, katepsin K, L ve S gibi elastolitik enzimler,

KOAH patogenezinde

CD8+ T sitotoksik (Tc) tip 1 ve CD+ 4 Th1 hücreleri için kemotaktik olan CXCL9, CXCL10 ve CXCL11 makrofajlar tarafından salgılanmaktadır (Şekil 16.3).[27,28] Alveoler makrofajlar, T-hücreler ve epitel hücreleri tarafından salınan kemotaktik faktörler (LTB4, CXCL8, CXC kemokinler CXCL1 (GRO-a) ve CXCL5 (ENA-78) nötrofillerin solunum yoluna göç etmesini sağlarlar. Nötrofiller de serin proteaz olarak bilinen nötrofil elastaz, katepsin G ve proteinaz-3, MMP-8, MMP-9 salgılanmasında rol oynarlar. Hastalığın şiddeti ile nötrofil sayıları arasında bir ilişki olduğu, KOAH hastaların balgamlarında ve BAL’da aktif nötrofillerin artması ile gösterilmiştir.[28]
KOAH’lı hastaların akciğer parankiminde, periferik ve santral hava yollarında artan T lenfositlerin sayısı ile alveoler hasar ve hava yolu darlığının şiddeti arasında bir ilişki sözkonusudur.[27,29] Özellikle CD8+ T lenfositlerde CD4+ T lenfositlerine göre daha fazla artış saptanır. CD8+ hücreleri perforiler, granzim B ve TNF-a salgılayarak alveoler epitel hücrelerinde apoptoza ve sitolize neden olurlar.[30]

Dolaşımdaki monositler

IL-17A ve IL-22 salgılayan CD4+ Th17 hücreleri KOAH hastalarının hava yollarında artmakta ve nötrofil ile ilgili inflamasyonun idaresinde rol oynamaktadırlar.[31,32] KOAH’daki inflamasyonu arttırmakta önemli olan mediatörler; IL-1b ve IL-6’dir. IL-1b ve ilişkili sitokin IL-8 NLRP3 inflammazom aracılığı ile aktive olurlar. IL-17 ve diğer Th17 sitokinler de KOAH hastalarında artış göstererek, nötrofilik inflamasyonda etkilidirler.[31,33] KOAH hastalarında T lenfosit, makrofajlar, nötrofiller ve epitel hücrelerinden salınan CXCL8 balgamda artmış olarak bulunduğu gibi, alevlenmelerde de artış gösterir. CXCL8 nötrofilleri düşük afinite gösteren spesifik reseptör CXCR1 aracılığı ile aktive ederken, yüksek afinite gösteren CXCR2 reseptörleri aracılığı ile nötrofiller için kemotaktik özellik gösterir. Nötrofiller ve monositler üzerinde gösterilen CXCL1 aracılığı ile olan aktivasyon CXCL8 göre daha önemlidir. Alevlenmelerde hava yolu epitellerinde artış gösteren CXCL5, CXCR2’nin epitelyum hücrelerinde regülasyonunu arttırır. CCR2 aracılığı ile monosit kemotaksisinde rol oynayan, KOAH hastaların balgam ve BAL sıvılarında artan CCL2, CXCL1 ile birlikte monositlerin akciğerlere doğru göç etmesini sağlar. Alevlenmelerde artış gösteren CCL5 (RANTES) T hücrelerinde CCR5’i, eozinofillerde CCR3’ü aktive ederek büyük hava yolu duvarlarında eozinofillerin ve T hücrelerin artmasını sağlamaktadır.[28]
TGF-b KOAH’lı hastaların alveoler makrofajlarında ve hava yolu epitel hücrelerinde bulunmakta, küçük hava yolları epitel hücrelerinden salgılanmaktadır. İleri dönemlerde çeşitli faktörler tarafından aktive edilir; MMP-9 ve oksidatif stres bu faktörlerden bazısıdır. TGF-b direkt etkisi ile veya konnektif doku büyüme faktörünü salgılanmasını arttırarak küçük hava yollarında peribronşiyal fibrozise neden olur.[28] Alveoler makrofajların TGF-b’dan daha fazla ürettikleri tümör nekroz faktör alfa (TNF-a); NF-kb’nın aktivatörü olup, periferde monositlerden salınmakta ve ağır hastalığı olan bazı kişilerde iskelet kaslarında ve kaşekside arttığı gösterilmiştir. TNF-a stabil KOAH hastaların balgamlarında gösterildiği gibi alevlenmelerde de yükselmektedir. TNF-a aynı zamanda EGFR’nin en önemli endojen aktivatörü olarak etki etmekte, sigara dumanı gibi eksojen uyaranlara karşı mukus sekresyonunun artmasına yol açmaktadır. Epitel hücreleri zararlı partikül (ör: sigara dumanı) ile aktive edildiğinde TNF-a, interlökin (IL)-1b, IL-6, granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF) ve CXCL8 (IL-8) gibi mediatörlerin salınması artar. Alveoler hücrelerin yaşamasında önemli bir görevi olduğu bilinen vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) vasküler büyümenin esas düzenleyicisi olup, pulmoner vasküler yapının yeniden şekillenmesinde etkilidir. Bu durum özellikle ciddi hipoksi görülen KOAH hastaların pulmoner damarlarındaki değişimleri açıklamaktadır. Makrofajlar, aktif T hücreleri, epitel ve endotelyal hücrelerden salınan VEGF pulmoner yeniden yapılanmaya neden olurken, azalışı alveoler endotel hücrelerinde apoptoza ve amfizem gelişimine yol açar.[34,35] Epitelyal büyüme faktörü (EGFR) reseptörlerinin KOAH’lı hastaların hava yollarında arttığı, bazal hücrelerde çoğalma, sonucunda skuamöz metaplazi ve artmış bronş karsinomu riski ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir.[36] Birçok inflamatuvar hücre; eozinofiller, nötrofiller, mast hücreleri ve makrofajlar tarafından EGFR ligandları salınır. Epidermal büyüme faktörü (EGF), dönüştürücü büyüme faktörü alfa (Transforming growth factor alpha) TGF-a, EGF bağlayan heparin (heparin-binding (HB)-EGF), amfiregülin, betaselülin ve epiregulin EGFR bağlanır ve reseptörleri direk aktive eder. Endotelin-1, lizofosfatidik asit, trombin ve IL-8 ise epitel EGFR aktivasyonunu uyarmaktadır.[37]
KOAH’da artmış oksidan aktivitesi ve bozulmuş olan oksidan/antioksidan dengesi ile proteaz/antiproteaz dengesi KOAH inflamasyonda rol oynayan önemli mekanizmalardır. Oksidanlar, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek hücre hasarına ve disfonksiyonuna yol açarlar. Bunun yanı sıra MMP gibi proteazları aktive ederek ve sekretuar lökoproteaz inhibitörü (SLPI) gibi antiproteazları inaktive ederek proteaz/antiproteaz dengesizliğine neden olurlar. Çeşitli inflamatuvar genlerin transkripsiyonunu artırarak inflamasyonun devamını kolaylaştırdıkları gibi direkt bronkokonstriktif etkileri ile hava akımı kısıtlanmasına katkıda bulunurlar.[38] KOAH’da tespit edilen diğer proteazlar arasında, nötrofil kaynaklı katepsin G, makrofaj kaynaklı elastaz, katepsin S ve L ve lenfosit kaynaklı garanzim ve perforinler sayılabilir.[25] KOAH’da görülen kronik inflamasyonun sistemik etkileri arttırdığı kabul edilmektedir. Sistemik inflamasyonun (yükselmiş C-reaktif protein (CRP), fibrinojen ve lökosit) 2–4 kat daha fazla kardiyovasküler hastalık, diyabet, akciğer kanseri ve pnömoni ile ilişkili olduğu yapılan geniş katılımlı bir çalışmada gösterilmiştir.[39] Altı inflamatuvar belirtecin (CRP, IL-6, CXCL8, fibrinojen, TNF-a ve lökositler) araştırıldığı bir başka çalışmada; bu belirteçlerin KOAH hastaların %70’inde sistemik inflamasyonun bileşeği iken, %16’sında ise inatçı inflamasyon mevcuttu.[40] İnatçı inflamasyon, hastalarda mortalite artışa neden olurken, bu hastalarda daha sık alevlenmeler görülmektedir. KOAH hastalarında sistemik dolaşımda IL-6 düzeyi yüksek seyretmekte ve alevlenmelerde artış göstermektedir. IL-6 konsantrasyonunun plazmada artması kaslardaki güçsüzlükle ilişkilendirmektedir. TNF-a da kaşeksi ve kas güçsüzlüğü ile ilişkili bulunmuştur. Şekil 16.4’te KOAH’daki sistemik inflamasyon ve eşlik eden durumlar için önerilen model görülmektedir.[12]

Kronik Renal Yetmezlik

Kronik
böbrek hastalığı (KBH):
Glomerül filtrasyon hızında azalma olsun veya olmasın üç ay ve daha fazla süren böbrek hasarı olarak tanımlanmaktadır.[41]

Kronik renal yetmezlik (KRY): Nefron sayısındaki sürekli, önemli geri dönüşümü olmayan azalma ile karakterize bir süreçtir ve KBH sınıflamasında Evre 3–5’e karşılık gelmektedir (Tablo 16.1). Son dönem böbrek hastalığı, normalde böbrek yolu ile atılması gereken toksinlerin, sıvıların ve elektrolitlerin atılamaması ve birikmesi sonucu üremik sendrom ile sonuçlanan böbrek yetmezliğini ifade etmektedir.[42]

Koah'ın sistemik etkileri

Kronik böbrek hastalığı sıklığı yaşla birlikte artış göstermekte ve sıklıkla kalp yetmezliği ve diyabet gibi kronik hastalıklarla ilişkilidir. KBH, Amerika Bileşik Devletleri (ABD) nüfusunun %13.7’sinde, Norveç’te ise %10.2’sinde görülürken, Evre 3 böbrek hastalığının daha sık görüldüğü (%7.7 ABD, %4.2 Norveç’te) saptandı.[43,44] Ülkemizde yapılan “Kronik Böbrek Hastalığı Prevalans Çalışması (CREDIT)”nda KBH %15.7 olarak bulundu. KBH prevalansı 60 yaşın altında %11.5 oranında, 60 yaşın üzerinde ise %38.3 oranında saptandı. Kadın popülasyonda erkek popülasyona göre daha fazla görüldüğü tespit edildi. Ülkemizde Evre 3, 4, 5’deki KBH prevalansı sırasıyla %4.7, 0.3, 0.2 iken, Evre 1–3 arasındaki dağılım ise KBH olanların 1/3’ünü oluşturmaktaydı.[45]

Kronik böbrek hastalığı sınıflandırması

Fizyopatoloji

Kronik böbrek hastalığının oluşumunda iki mekanizmadan bahsedilmektedir:

  • Altta yatan etyolojiye bağlı başlangıç mekanizmaları (örneğin: belli tipteki glomerulonefritte görülen immün kompleks ve inflamasyona ait meditörler veya renal tubulusun ve interstisyumun toksinlere maruz kalması sonucu),
  • İlerleyici bazı mekanizmalar; uzun vade de renal kitle azalmasının ortak sonucu olarak geriye kalan canlı nefronların hipertrofisi ve hiperinfiltrasyonu.

Hipertrofi ve hiperfiltrasyon ile oluşan kısa süreli uyum bir süre sonra artan basınç ve sıvı akımı nedeni ile etkisiz hale gelmekte nefronların azalmasına ve skleroza yol açmaktadır. Böbrekteki renin-anjiyotensin aksındaki artmış aktivite başlangıçtaki uyumlu hiperfiltrasyonla ve daha sonraki uyumsuz hipertrofi ve sklerozisle ilişkili iken, takibinde dönüştürücü büyüme faktörü betanın [transforming growth factor beta (TGF-b)] uyarılmasında da görev alır. Bu renal progresyonun patolojik karşılığı devamlı olan tübüler atrofi ve doku fibrozisidir. Yukarıda kısaca bahsedilen süreçte hasar glomerül içinde veya tubulo-interstisyumla birlikte başlamış olsa da ortak bir yol izlemektedir. Altı mekanizma ile bu hipotetik yol açıklanmaya çalışılmaktadır:

  • Glomerüllerin sürekli hasara maruz kalması sonucu kapiller yatakta lokal hipertansiyon, tek bir nefronun glomerüler filtrasyon hızında (GFR) artışa ve proteinin tübüler sıvıya geçmesine neden olur.
  • Ciddi glomerüler proteinüri lokal anjiyotensin II salınımını artırmakta.
  • İnterstisyel mononüklear hücre birikimini uyaran bir sitokin akımı gerçekleşir.
  • Başlangıçta görülen interstisyel nötrofillerin yerini hızlı bir şekilde makrofajlar ve T lenfositler alarak interstisyel nefrite neden olan nefritojenik immün cevabı oluşturur.
  • Bazı tübül epitelleri bazal membranlarından ayrılarak bu inflamasyona cevap verirler ve komşu kardeş hücreler epitel-mezenkimal değişime uğrayarak yeni interstisyel fibroblastları oluştururlar.
  • Sonuç olarak, fibroblastlar kollajenöz bir matriks oluşturarak komşu kapillerleri ve tübüler nefronları bozar ve aselüler bir iz bırakırlar.

Proteinürik sitokin karışımından oluşan kompleks içinde tübül epiteli bu kemokinlerin salınımını arttırarak ve NF-kb’yı nükleusa yönlenmesi ile proinflamatuvar TGF-b’nın ve trombosit türevli büyüme faktörü B [platelet-derived growth factor BB (PDGF-BB)] ve fibroblast büyüme faktörü 2’nin (FGF-2) salınımını uyarır. Sitokinler inflamatuvar hücreleri ortama çağırır. İlaçlar, infeksiyonlar ve metabolik defektler immünolojik olarak farklı moleküler kısımları bağlayan toll-like reseptörler aracılığı ile otoimmüniteyi uyarırlar. Bakteri ve viral ligandlarda benzer etkide bulunurken, hasarlı tübüler hücrelerden nonspesifik salınan Tamm-Horsfall protein, bakteriyel CpG tekrarları (adacıkları) ve RNA’da benzer etki gösterirler. Daha sonra dendritik hücreler ve makrofajlar aktive olur ve dolaşan T lenfositlerde hücresel immünolojik cevaba katılır. Aktif T hücrelerin sitotoksik etkisi tübüler hasarlanmadan ve atrofiden sorumlu bulunmuştur. Sitotoksik T hücreleri serin esteraz aktivitesine sahip olan membran hasarını etkileyen proteinleri sentezler. Benzer şekildeki enzimatik aktiviteler hedef hücredeki hasarın açıklanmasına katkı sağlar. Uzun dönemde sitokinlere maruz kalan tübül epitellerinde “epitel-mezenkimal değişimi” görülür. Bu değişimde Wnt proteinleri, integrin-bağımlı kinaz, insülin benzeri büyüme hormonu, EGF, FGF-2 ve TGF-b görev almaktadır. Fibroblastlar, PDGF ve TGF-b için ortak kökenli hücre-yüzeyi reseptörlerinin aktivasyonu ile uyarılırlar. Tubulo-interstisyal izler fibronektin, kollajen tip I ve III ve tenascin ile trombospondin, SPARC, osteopontin ve proteoglikan gibi glikoproteinlerden oluşur.

Renal progesyunun mekanizması

Bir süre sonra fibroblastların yaşamsal etkileri ortadan kalktığında apoptoza gider ve aselüler bir iz bırakırlar. Şekil 16.5’de inflamatuvar meditörleri ile renal progresyonun basamakları görülmektedir.[42,46,47]
KOAH ve KRY arasındaki ilişki birçok şekilde açıklanabilir. Birinci mekanizma; hiperkapniye bağlı lokal adrenerjik salınımın artması sonucu geliştiği düşünülen renal arteriyoler direnç KOAH hastalarında artmıştır. KOAH’ın başlangıcında renal perfüzyon normal saptanırken, hastalık kötüleştikçe, özellikle CO2 retansiyonu geliştikçe, renal kan akımı azalır. PaCO2 arterken, ERPF azalmakta, sodyum ve su atılımı değişmektedir. Hiperkapni direkt olarak renal vazokonstriksiyona, indirekt olarak sempatik tonusta artışa neden olur. İkinci mekanizma; nikotin ve sigara dumanında bulunan kurşun ve kadmiyum gibi ağır metaller KRY için risk faktörüdür. Nikotin mikroalbüminüriden proteinüriye doğru kötüleşen nefropatiye yol açar. Kurşun ve kadmiyum ise nefrotoksik etki ile tübüller proteinüriye ve yüksek moleküler ağırlıklı proteinler ile plazmada artmış kreatin seviyeleri glomerüllerde fonksiyon kaybına yol açarak glomerüler tip proteinüriye neden olurlar. Üçüncü mekanizma; KOAH bir sistemik inflamasyondur. Proinflamatuvar sitokinler, özellikle THF-a, hastalığın gelişiminde rol oynamaktadır. KOAH hastalarındaki sistemik inflamasyon artmış kardiyak hasarla ilişkilidir. Akciğerlerdeki sistemik inflamasyon vücudun diğer kısımlarını da etkileyerek kas kaybına, kilo kaybına, diyabet, osteoporoz, ateroskleroz ve renal bozukluklara yol açmaktadır. Dördüncü mekanizma; KOAH’a bağlı gelişen pulmoner hipertansiyon böbrek hastalığının ilerlemesi ile ilişkili bulunmuştur. Beşinci mekanizma; koroner arter hastalığı KOAH hastalarında daha sık saptanmakta ve sıklıkla koroner arter hastalığı vasküler böbrek hastalığı ile birlikte görülmektedir.[17]
KOAH hastalarında yüksek oranda KRY görülmesi KOAH ile birlikte görülen birçok hastalıkların açıklanmasına da yardımcı olmaktadır. Birincisi; normal renal fonksiyonu olanların aksine, GFR’si 15 ila 29 mL/dk/ 1.73 m2 olan bir kişide serum 25-hidroksi vitamin D azalması görülmektedir. Bundan dolayı a1-hidroksilaz aktivitesinin renal bozuklukla ilişkili olduğu sanılmaktadır. Bu durum KOAH ile osteoproz arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. İkincisi, KOAH hastalarında görülen aneminin prevalansı kronik inflamasyona sekonder gelişirken, daha az oranda demir ve folat yetmezliği ile ilişkilidir. Bozuk eritropoietin üretimi ile altta yatan anemiyi açıklayabilen en önemli neden KRY’dir. Üçüncü mekanizma; KRY artmış inflamatuvar biomarkerler ve protrombotik moleküller ile ilişkilidir. Bundan dolayı KRY, KOAH ve kardiyovasküler hastalıklar arasındaki ilişkinin açıklanmasında kullanılmaktadır.[17]

KOAH’da Renal, Hormonal
Anomaliler ve Sıvı Homeostazı

Ödem veya hiponatremi KOAH hastalarında en sık karşılaşılan renal ve hormonal bozukluklardır. Fakat klinik olarak ödem ve hiponatremi sıklığı tam olarak bilinmediği gibi KOAH ve KRY arasındaki ilişki de tam olarak bilinmemektedir.
Geçmişte ödemi olan KOAH hastalarında, hipoksi sonucu oluşan pulmoner hipertansiyon, pulmoner arterlerde yapısal değişiklikler, artmış sistemik venöz basınç ve azalmış kardiyak output ile karakterize kalp yetmezliğinin görüldüğü “kor pulmonale” geliştiği düşünülmekteydi. Ödem gelişmesi bu hastalarda kötü prognostik faktör olarak kabul edilmektedir. Bilinen gerçek şu ki, KOAH’da görülen ödem kardiyak orijinli değildir. Yaygın ödematöz görünümde olan KOAH hastalarında, hastanın metabolik ihtiyaçlarına uygun kardiyak output mevcuttur. KOAH’daki ödem kaçınılmaz şekilde CO2 retansiyonu ile ilişkilidir. Pulmoner fibrozis gibi kronik difüz akciğer hastalığı ile birlikte hipoksik normokapnik olan hastalarda ödem sık görülmemektedir. Fakat egzersiz ve uyku sırasında kan gazlarında geçici kötüleşme görüldüğü için mevcut durum şüphe edilmelidir. KOAH’da görülen sodyum retansiyonu elektrokimyasal dengesizlik (artmış NA+ geri emilimi ilişkili renal tübüllerde H+/NA+ değişimi artar) ve/veya renal hemodinamik anomaliler (hiperkapni/hipoksiye bağlı olarak böbrek plazma akımında etkili azalma (ERPF), artmış filtrasyon fraksiyonu (FF) ve sonucunda artmış peritübüler onkotik basınç, NA+ retansiyonuna neden olur) sonucuna bağlı olduğu düşünülmektedir.[48,49]
Hipoksemik hiperkapnik KOAH hastalarındaki azalmış renal fonksiyonun en önemli sebebi azalmış böbrek plazma akımıdır (ERPF). Orta düzeyde hipoksemi, hafif hiperkapni, normal kardiyak output ve intrensik böbrek hastalığının bulgusu olmadan normal glomerüler filtrasyon hızı ile ilişkili azalmış ERPF ve artmış FF’si olan hastalarda gösterilmiştir. Buna karşın GFR hastalığın ileri evrelerine kadar korunmaktadır. Normal GFR’de azalmış ERPF filtrasyon fraksiyonunda artışa yol açar ve Na+ retansiyonu görülür. Hiperkapniye ikincil lokal adrenerjik deşarj sonucu arteriolar renal dirençte artma görülür. KOAH’ın başlangıcında renal perfüzyon genellikle normaldir, fakat hastalık kötüleştikçe, özellikle CO2 retansiyonu gelişir ve renal kan akımı azalır. ERPF ve Na+ ve su atımı ile PaCO2 arasında ters bir ilişki bulunmaktadır (Şekil 16.6).[50]
Ödem olan hastalarda %63 oranında renal kan akımında azalma olduğu bildirilmiştir. Hiperkapni direkt olarak veya sempatik tonusu uyararak dolaşımdaki norepinefrin düzeyinin artması ile indirekt yolla vazokonstriksiyon yapar (Şekil 16.7).[50] Sempatik tonusun artması, EPFR’de azalmaya ve/veya renal kan akımında bozulmaya yol açarak tubüler Na+ tutulumunu arttırır. Stabil hiperkapnik KOAH hastalarında vücuttaki Na+ düzeyi ödem olsun veya olmasın artmıştır. Oksijen kullanımının vazodilatasyon etkisi olmasına rağmen, hipoksemi tek başına böbrek hemodinamisinde ve/veya Na+ ve su homeostazında anlamlı bir değişikliği uyarmadığı düşünülür. Hiperkapnik hastalarda kısa süreli oksijen tedavisi veya düşük doz dopamin infüzyonu renal hemodinamiyi düzeltmemektedir.

Oksijen tedavisi

Buna karşın uzun süreli oksijen tedavisi ile hipokseminin düzeltilmesi, kronik solunum yetmezliği olan hastalarda natriüreze yol açar. Natriürezdeki artışın PaCO2’deki düzelmeye bağlı olarak akciğer mekaniğindeki düzelmeye veya plazma aldosteron ve plazma renin aktivite düzeyindeki azalmaya bağlı olduğu düşünülmektedir. Düşük ERPF ve orta düzeyde GFR olan birçok ödematöz hastada dolaşımda yüksek düzeyde plazma renin aktivitesi, anjiyotensin II ve plazma aldosteron düzeyi tespit edilmiştir. Bu düzey KOAH hastalarında sağlıklı bireylerde 2–3 kat daha fazla olup, kalp yetmezliği olan hastalara göre daha düşüktür. Hipoksemi plazma renin-aldosteron aksını tek başına uyarmamaktadır.[49] Fakat aksini gösteren çalışmalar da bulunmaktadır.[51,52] Plazma renin-aldosteron aksının uyarılması ile anjiyotensin dönüştürücü enzim aktivitesi (ACE) artar ve dolaşımda anjiyotensin II saptanır. Fakat anjiyotensin inhibitörlerinin etkisi ile olarak değişik sonuçlar literatürde bildirilmiştir. Kaptopril verilen KOAH hastalarında ERPF veya plazma aldosteron düzeylerinde değişiklik olmadan Na+ atılımının arttığı, fakat perindopril kullanımı ile plazma aldosteron düzeyi azalmasına karşın Na+ atılımında değişiklik olmadığı gösterilmiştir.[53,54] Ödemi olan KOAH hastalarının büyük bir kısmında hiponatremi görülmektedir. Bu hastalarda arginin vazopressin (AVP), antidiüretik hormon, plazma osmolalitesi düzeyine göre oldukça yüksektir. Bu anomalinin altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Çünkü sağlıklı bireylerde AVP salınım plazma osmolalitesi ile kontrol edilirken, KOAH’lı hastalarda nonozmotik bir mekanizmanın başlattığı, hatta anjiyotensin II’nin AVP’yi uyardığı düşünülmektedir. Dolaşımdaki düşük kan hacminin baroreseptörleri uyardığı da önerilmektedir.[49,50,55–57] Şekil 16.8’de KOAH’ta sodyum ve su tutulum patogenezinde kronik hiperkapni ve muhtemelen ciddi hipokseminin uyardığı renal ve hormonal anomaliler görülmektedir.[57]
Sonuç olarak; KOAH sistemik bir inflamasyon olup, birçok eşlik eden durumla ilişkilidir. KOAH’ın prognozunu olumsuz etkileyen bu eşlik eden durumların erken dönemde tanılarının konulması gerekmektedir.

Düz çizgileri kanıtlamış mekanizmaları

Kronik renal yetmezlik, KOAH hastalarında yalnızca prognozu olumsuz etkilememekte, alevlenme ve eşlik eden hastalıkların tedavisinde kullanılan birçok suda çözünen ilacın böbrekler yolu ile vücuttan atılmasını da engellemektedir. KRY’de ilaçların etkinliği azalacağından, hastalar istenildiği şekilde tedavi edilemeyecektir. Bu nedenle, yüksek risk altında olan KOAH hastalarında ilaçlara ait yan etkiler oluşmadan etkin tedavinin yapılabilmesi için ilaç dozlarının ayarlanması önemlidir. KOAH hastalarında normal serum kreatinin düzeylerine rağmen, düşük GFR düzeylerinde gizli KRY olabileceğinden, özellikle ileri evre KOAH ve/veya yaşlı KOAH hastalarında böbreklerdeki fonksiyon bozukluğunun önceden gösterilmesi, hastalığın prognozuna olumlu katkı sağlayacaktır.