Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH); zararlı partikül ve gazların hava yolu üzerinde oluşturduğu inflamasyon sonucu gelişen, çoğunlukla geri dönüşsüz ve ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize, tedavi edilebilir ve önlenebilir bir akciğer hastalığıdır.[1] Oluşan inflamasyon akciğerle sınırlı kalmayıp sistemik özellikler de gösterdiği için günümüzde KOAH, sistemik bir hastalık olarak kabul edilmektedir.

KOAH fizyopatogenezinde en önemli etken sigara ve zararlı partiküllere bağlı gelişen inflamasyon ürünlerinin neden olduğu harabiyet ve yapısal değişikliklerdir. Bugün için kabul edilen bu değişiklikler, büyük hava yolları, küçük hava yolları ve akciğer parankiminde oluştuğu gibi aynı zamanda damar endoteli, dolayısıyla diğer sistemlerde de oluştuğu yönündedir.[2,3] Sigara dumanı ve zararlı partiküller ile aktive olan makrofajlardan tümör nekroz faktör-a (TNF-a), IL–8 ve LTB4 gibi çeşitli inflamatuvar mediatörler ve reaktif oksijen radikalleri serbestleşir. Artan IL8 ve LTB4 nötrofillerin kemotaksisine neden olmaktadır. Hava yolu ve akciğer parankimine göç eden bu hücreler, sekrete ettikleri proteazlarla parankim destrüksiyonu ve mukus hipersekresyonuna yol açarlar. Artan proteazlara karşı antiproteaz etkinliğinde azalması patogenezde önemli bir basamaktır. Diğer bir basamakta oluşan oksidan maddelerin yol açtığı ekstraselüler matriks hasarı, hücre disfonksiyonuna neden olur. Bu maddeler aynı zamanda antiproteinazları inaktivasyonuna da yol açarak hücre yıkımına katkıda bulunurlar.[4–6]

KOAH’lılarda oluşan inflamasyon akciğerlerin dışında diğer sistemleri de etkilemektedir. Oluşan bu sistemik etkilerden artan oksidatif stres ve dolaşımda artan inflamatuvar sitokinler ile akut faz proteinleri sorumlu tutulmaktadır.[7] Rahman ve ark.[8] KOAH’lı hastalarda normal kişilere göre daha fazla reaktif oksijen radikalleri serbestleştiğini ve bunun artan sistemik inflamasyon ile ilişkili olduğunu tespit etmişlerdir. Sistemik inflamasyon, iskelet kas güçsüzlüğü, kaşeksi, akciğer kanseri, iskemik kalp hastalıkları, kalp yetersizliği, osteoporoz, anemi, metabolik sendrom, diabetes mellitus ve obstrüktif uyku apne sendromu gibi hastalığın prognozunu da etkileyen birçok eşlik eden durum ile ilişkilendirilmektedir.

Bunların içerisinde pulmoner hipertansiyon, pulmoner emboli, iskemik kalp hastalığı inme gibi kardiyovasküler hastalıklar, mortaliteye olan etkileri de göz önüne alındığında önemli bir yer tutmaktadır. Mannino ve ark.[9] 44 yaş üstü 20.000 kişiyi kapsayan çalışmalarında, KOAH’lı hastaların %20’sinde kardiyovasküler bir hastalığa rastlamışlardır. Aynı çalışmada KOAH’lı olmayan hastalarda bu oran %9 olarak saptanmıştır.

KOAH’daki kardiyovasküler hastalık riskindeki artış, hastalığın kendisiyle ilişkili sistemik inflamasyonun mu, yoksa ortak etyolojik faktörlerin bir sonucu mu (yaş, sigara, cinsiyet, düşük sosyoekonomik seviye, vb.) olduğu halen aydınlatılmamış bir konudur. Donaldson ve ark.[10] hava kirliliğinin oksidatif strese yol açtığını ve hava kirliliğinin artmış kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğunu saptamışlardır. Bu durumu KOAH’daki mekanizmayla benzer bir şekilde, artmış oksidatif strese bağlı olarak değişen fibrinolitik dengede bozulmalara, artmış plazminojen aktivatör inhibitör 1 ve azalmış doku tipi plazminojen aktivasyonuna sekonder gelişen fibriboliziste azalmaya bağlamışlardır. Gürgün ve ark.[11] KOAH’da hastalık evresi ile inflamasyon şiddeti ve kardiyovasküler hastalık gelişme hızı arasında paralellik olduğunu göstermişlerdir.

KOAH’da, iskemik kalp hastalığı, inme, konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler hastalıklar dışında vasküler yatak üzerinde de değişiklikler meydana gelmektedir. Bu değişiklikler özellikle, pulmoner vasküler endoteldeki antiplatelet anormallikleri, antikoagülasyonda bozuklukları, endotelyal aktivasyon anormallikleri ve aterogenezisi içermektedir. Bunun altında yatan en önemli mekanizma sigaranın direk veya dolaylı olarak (inflamatuvar mediatörler vasıtasıyla) endotel hücreler üzerinde oluşturduğu harabiyettir.[12]

KOAH ve Pulmoner Emboli

KOAH’da mortaliteyi etkileyen en önemli nedenler alevlenmeler sonucu gelişen solunum yetmezliği, hastalığın sistemik etkileri ve eşlik eden durumlardır.[13] Eşlik eden durumlardan biri olan pulmoner emboli (PE), KOAH’lı hastalarda alevlenmeler sonucu gelişen akut ve kronik solunum yetmezliğinin sık rastlanan nedenlerindendir.

Alevlenme ile hastaneye yatırılan KOAH’lı hastaların yaklaşık %9–25’inde pulmoner emboliye rastlanmıştır. Bu oran postmortem çalışmalarda %50’lere kadar çıkabilmektedir.[14–16] Ülkemizde de Akpınar ve ark.,[17] yaptıkları çalışmada alevlenme nedeniyle başvuran KOAH’lı hastaların %29.1’inde pulmoner emboli saptamışlardır.

Özellikle alevlenme ile hastaneye yatırılan ve alevlenme etkeni saptanamayan KOAH hastalarında PE sıklığı daha da artmaktadır. Günen ve ark.[18] alevlenme ile hastaneye yatırılan ve alevlenme etkeni saptanamayan KOAH hastalarında, alevlenme nedeni bilinen (infeksiyon vb.) gruba göre PE sıklığının üç kat arttığını saptamışlardır.

Günümüzde venöz tromboemboli (VTE) için risk faktörleri iyi bir biçimde tanımlanmıştır (Tablo 4.1).[19] KOAH hastalarında da sigara kullanımı, immobilizasyon, hastaneye yatırılma, viskozite artışı gibi VTE için risk faktörleri ile sık olarak karşılaşılmakla beraber bu hastalarda VTE risk faktörleri net olarak ortaya konulmuş değildir. KOAH’lı hastaların ileri yaş, sigara kullanımı, immobilizasyon, hipoksi ve kardiyak yetmezlik gibi nedenlerden dolayı PE oluşumu için risk altında olduğunu ve hatta KOAH’ın PE için bağımsız bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar yanında[15,20,21] tam tersini iddia eden çalışmalar da mevcuttur.[22]

Venöz tromboemboli risk faktörleri

İleri yaş

İleri yaşın PE için bir risk faktörü olup olmadığı halen tartışmalı bir konudur. İleri yaşın PE için risk faktörü kabul edenlerin yanında risk faktörü olarak kabul etmeyen yayınlar da mevcuttur.[23,24] İleri yaş KOAH’lı hastalarda pulmoner emboli tanısında yaşanılan zorluklar ve yaş ilerledikçe eşlik eden durumların artması, bu hastalarda ileri yaşın PE riski üzerine etkilerini saptamada zorluklara ve çelişkili sonuçlara neden olmaktadır. Yaş ilerledikçe KOAH’lı hastalarda PE prevalansında artış beklense de birçok çalışma bunu desteklememektedir. Poul ve ark.[25] yaklaşık 59 milyon kişiyi kapsayan retrospektif çalışmalarında KOAH’lı hastalarda tüm yaş gruplarında PE ve derin ven trombozu (DVT) prevalanslarını benzer olarak saptamışlardır. Ancak KOAH’lı hastalarda KOAH’lı olmayanlara nazaran PE yönünden yüksek rölatif risk saptamışlardır.

Hipoksi

Hipoksinin koagülasyon sistem aktivasyonuna yol açtığı bilinse de hangi seviyede bir hipoksinin bu aktivasyona yol açtığı ve mekanizması halen net olarak aydınlatılamamıştır.[26] Ancak hipoksinin KOAH’lı hastalarda prokoagülan etkilerini, koagülasyon faktörleri ve damar endoteli üzerinden yaptığı düşünülmektedir.[27,28] Sabit ve ark.[27] hipoksik KOAH’lı hastalarda koagülasyon aktivasyon parametreleri olan trombin-antitrombin kompleksi, protrombin aktivasyon fragmanları 1+2 (F 1+2 ) ve IL-6’nın (sistemik inflamasyon parametresi) arttığı saptamışlardır. Gertler ve ark.[28] hipoksinin endotel hücrelerindeki prokoagülan aktiviteyi arttırdığını göstermişlerdir.

Endotel disfonksiyonu

Bilindiği üzere damar endoteli, koagülasyon, fibrinoliz ve inflamasyonda önemli bir rol oynamaktadır. KOAH’da inflamasyonun sadece akciğerle sınırlı olmadığı ve ekstrapulmoner etkilerin hastalığın prognozunda önemli bir yer tuttuğu bilinmektedir.[29] Hastalığın sistemik etkilerinin, çoğunlukla nötrofiller tarafından üretilen reaktif oksijen ürünlerine damar ve organlardaki antioksidan yanıtın yetersizliğinden ve dolaşımdaki inflamatuvar sitokinlerden kaynaklandığı düşünülmektedir.[7] Sin ve ark.[30] KOAH’lı hastalarda sistemik inflamasyonun kardiyovasküler hastalık oluşumuna katkıda bulunan önemli bir faktör olduğunu saptamışlardır. KOAH’lı hastalarda artmış sistemik inflamasyon yanında artmış plazma proinflamatuvar sitokinler, hipoksi ve artmış oksidatif stres de endotel hasarı ve endotel disfonksiyonuna neden olabilir.[31] Bu hastalarda artan koagülasyon aktivatörleri ve endojen fibrinolizisteki bozukluk endotel disfonksiyonunun bir sonucu olarak değerlendirilebilir.[27,28,32]

Sigara

Günümüzde sigara, koroner arter hastalığı ve stroke için majör risk faktörlerinden biri olarak kabul edilse de VTE için bir risk faktörü olarak kabul edilmemektedir.[33,34] Sigarayı VTE için bir risk faktörü olarak kabul eden çok az sayıda çalışma vardır.[35] Maclay ve ark.[36] KOAH’lı hastalarda sigaranın hastalıktan bağımsız olarak endotel fonksiyonlarındaki bozulmadan sorumlu olduğunu öne sürmüşlerdir. MacNee[37] ve González[38] yaptıkları çalışmalarda sigaranın dolaşımdaki nötrofil hareketlerini yavaşlatarak, endotel ile olan temaslarını artırdığı ve bunlarda endotel aktivasyonunu (inflamatuvar mediatörler vasıtasıyla) gösteren adezyon moleküllerinin (E-P selektin) arttığını tespit etmişlerdir. Bu durum özellikle P selektinin trombozisteki rolü göz önüne alındığında sigaranın trombotik olaylara zemin hazırladığı yönünde değerlendirilebilir.

Polisitemi ve viskosite

KOAH’lı hastalarda hipoksiye bağlı polisitemi varlığı, bunun sonucunda trombosit agregasyonu ve DVT riskinin arttığı bilinmektedir.[39] Pavlisa ve ark.[40] atak geçiren KOAH’lı hastaların %26’sında polisitemi saptamışlardır. Benzer şekilde Argirios ve ark.[41] da hipoksemik KOAH hastalarında hemoglobin ve hematokrit değerlerini normal kontrollerine göre anlamlı olarak yüksek saptamışlardır. Bazı çalışmalarda yüksek hematokrit değerlerinin KOAH’lı hastalarda insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus gelişiminde önemli rol oynadığı ve bunun da kardiyovasküler hastalık riskini artırdığı gösterilmiştir.[42,43]

İmmobilizasyon

KOAH’da hipoksi ve efor dispnesi sonucunda hastalarda hareket kısıtlılığı ve immobilite görülür. Yatağa bağlı bireylerde DVT gelişme riskinin 5 kez arttığı saptanmıştır.[44]

Tanı

Klinik

Pulmoner embolideki semptom, fizik muayene ve laboratuvar bulguların çoğunlukla nonspesifik olması ve bir çoğunun KOAH hastalarında da gözlenmesi bu hastalarda tanıyı zorlaştırmaktadır.[22,45] Lesser ve ark.[22] pulmoner emboli şüphesi olan 108 KOAH’lı hastanın sadece 21 (%19)’inde pulmoner anjiyografi ile PE tanısı koymuştur. Aynı hasta grubunda PE saptanan ve saptanmayanlar arasında risk faktörleri, semptom ve arter kan gazı bulguları arasında fark bulamamışlardır.

Tillie-Leblond ve ark.[46] atak geçiren 197 KOAH’lı üzerinde yaptıkları çalışmada, PE saptanan 49 olgu ile saptanmayan 148 olgu arasında dispne, plöretik göğüs ağrısı, taşikardi, hemoptizi gibi klinik semptomlar açısından anlamlı fark bulamamışlardır. Ancak aynı çalışmada, balgam pürülansı, ÜSYE hikayesi, pnömotoraksı olmayan ve ciddi hipoksiyle klinik ve radyolojik bulguların uyuşmadığı hastaların dörtte birinde PE saptandığı hatırlatılarak bu hastalarda ayırıcı tanıda PE düşünmemiz gerektiği vurgulanmıştır. Benzer şekilde ülkemizde Akpınar ve ark.[17] yaptıkları çalışmada, akut alevlenme ile hastaneye yatırılan KOAH hastalarında emboli saptanan ve saptanmayan grup arasında, dispne, öksürük, balgam ve hemoptizi gibi semptomlar açısından farklılık saptamamıştır. Ancak pulmoner emboli saptanan hastalarda, plöretik göğüs ağrısı ve alt ekstremite asimetrisi daha fazla görülmüştür.

Klinik skorlama

PE tanısına yönelik yapılan klinik skorlamalar alevlenme ile başvuran KOAH hastalarında yanıltıcı olabilmektedir. Fernandez ve ark.[47] semptomatik PE hastalarında eşlik eden KOAH varlığında tanıda üç günden fazla bir gecikmenin olduğunu ve bu hastalarda KOAH saptanmayanlara göre daha düşük klinik olasılık skorlarının olduğunu göstermişlerdir. Günen ve ark.[18] alevlenme ile başvuran KOAH hastalarında Well’s ve Geneva kriterleri kullanılarak yapılan skorlamada, düşük klinik olasılıklı değerlendirilen hiçbir hastada pulmoner emboli saptamamışlardır. Aynı çalışmada orta klinik olasılıklı değerlendirilen hastaların Well’s’e göre %20.7, Geneva’ya göre %11.7’sinde; yüksek klinik olasılıklı olarak değerlendirilen hastaların ise Well’s’e göre tamamında ve Geneva’ya göre %83’ünde PE saptamışlardır. Akpınar ve ark.[17] KOAH alevlenmesi nedeniyle takip edilen ve PE saptanan hastalarının, Well’s’e göre %24’ünün düşük klinik olasılıklı, %68’inin ise orta klinik olasılıklı olduğunu bildirmişlerdir. Her ne kadar Günen ve ark.’nın[18] yaptığı çalışmada düşük klinik olasılıklı hastaların hiçbirinde PE saptanmasa da birçok çalışma KOAH alevlenmelerinde düşük klinik olasılık varlığının PE yokluğunu ekarte edemeyeceğini göstermektedir.

D-Dimer

D-Dimer PE tanısında yüksek negatif prediktif değeri ile klinik pratikte sık kullanılan bir testtir. Ancak KOAH hastalarında D-Dimer testinin güvenilirliği tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda KOAH varlığının PE ayırıcı tanısında D-Dimer’ın tanısal değerini etkilemediği, KOAH’lı hastaların D-Dimer değerlerinin sağlıklı popülasyona göre yüksek olmadığı gösterilse de, KOAH’lı hastalarda D-Dimer seviyelerinin yanlış pozitiflik gösterebildiğini saptayan çalışmalar da mevcuttur.[33,48,49] D-Dimer yüksekliğinin KOAH hastalarında hiperkoagülabilitenin bir göstergesi olduğu da düşünülmektedir.[50] Akpınar ve ark.[49] PE saptanmayan KOAH hastalarının yaklaşık üçte birinde (%36) D-Dimer seviyelerini normal ‘cut-off’ değerlerinin üzerinde olduğunu saptamışlardır. KOAH alevlenme ile başvuran ve PE saptanan hastalarda, PE saptanmayanlara göre D-Dimer seviyeleri belirgin olarak yüksek bulunmuştur.[18]

BT anjiyografi

Günümüzde KOAH’lı hastalarda PE tanısında yüksek duyarlılık ve özgüllük değerleri yanında akciğer parankim değerlendirmesi açısından ayırıcı tanıda sağladığı faydalar nedeniyle en sık kullanılan tanı aracıdır. Yapılan çalışmalarda KOAH’ı olan ve olmayan pulmoner emboli hastalarında BT anjiyografi performansları arasında fark saptanmamıştır.[48]

V/Q sintigrafisi

BT anjiyografinin yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olması PE şüphesi olanlarda ayırıcı tanıda daha yararlı bilgiler vermesi nedeniyle pulmoner emboli tanısında V/Q (ventilasyon/perfüzyon) sintigrafisi ikinci planda değerlendirilmektedir. Ancak BT anjiyografi ve multidetektör BT’nin olmadığı veya kullanılamadığı durumlarda (kontrast madde alerjisi kronik böbrek yetmezliği vb.) halen klinik pratikte kullanılmaktadır.

Alderson ve ark.’nın[51] 83 KOAH’lı hastada yaptıkları çalışmada, V/Q sintigrafisinde yüksek olasılıklı olarak değerlendirilen hastaların %86’sında, düşük olasılıklı olarak değerlendirilen hastaların %7’sinde PE saptamışlardır. Hartmann ve ark.,[48] KOAH’ın, pulmoner emboli şüphesi olan hastalarda, V/Q sintigrafisi sonuçlarını etkilediğini ve çoğu KOAH’lı hastanın V/Q sintigrafisi sonuçlarının nondiagnostik olduğunu saptamışlardır. Stein ve ark.,[52] KOAH’lı hastalarda orta olasılıklı V/Q sintigrafisi oranını %60 olarak bildirmişlerdir. Lesser ve ark.,[22] KOAH’lı hastalarda nondiagnostik sintigrafi oranlarının arttığını saptamışlardır. KOAH’lı hastalarda V/Q sintigrafisinde orta olasılıklı ve nondiagnostik olarak raporlanan sonuçlar bu hastalarda BT anjiyografi ihtiyacını artırmaktadır.

Profilaksi

VTE yatan hastalarda en önemli mortalite morbidite nedenleri arasındadır. Sandler ve ark.,[53] yatan hasta otopsilerinde, ölümlerin yaklaşık %10’undan pulmoner emboliyi sorumlu tutmuşlardır. PE tanısındaki zorluklar ve masif pulmoner embolinin bazen ilk klinik prezantasyon olabilmesi, bu hastalarda profilaksiyi önemli kılmaktadır. Günümüzde KOAH ataklarının yönetiminde ve yatarak takip edilen PE yönünden riskli olan (ileri yaş, kanser, kardiyovasküler hastalık, DVT öyküsü vb.) stabil KOAH hastalarında pulmoner emboli tromboemboli profilaksisi önerilmektedir.[54] Profilakside DMAH (düşük molekül ağırlıklı heparin) ve unfraksiyone heparin karşılaştırıldığında klinik yarar açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. Ancak DMAH unfraksiyone heparine nazaran yan etkileri açısından daha güvenli bulunmuştur.[55,56]

Sonuç olarak, KOAH, PE için birçok risk faktörünü bünyesinde barındırmaktadır. Özellikle ataktaki KOAH’lı hastalarda etyolojide pulmoner emboli mutlaka düşünülmelidir. Tanıda BT anjiyografi, ayırıcı tanıda sağladığı faydalar ve sintigrafinin KOAH’lılarda yanıltıcı etkilerinden dolayı ilk planda değerlendirilmelidir. Yatarak takip edilen tüm KOAH’lı hastalar tromboemboli profilaksisi yönünden mutlaka gözden geçirilmelidir.