KOAH, zararlı gaz ve partiküllere karşı akciğerde anormal inflamatuvar yanıt ile ilişkili genellikle ilerleyici hava akımı kısıtlaması ile karakterize bir hastalıktır. Hastalığın temelinde bulunan kronik inflamasyon, küçük hava yollarında daralma ve yapısal değişikliklere, akciğer parankiminde ise alveoler tutamaklarda hasara yol açarak hastalığın gelişimini ortaya çıkarmaktadır.[1]

KOAH ve Sistemik İnflamasyon

Başta sigara içimi olmak üzere kronik irritanlara karşı akciğerlerde görülen anormal inflamatuvar yanıtın muhtemelen genetik olarak belirlenmiş bir sürecin etkisinde geliştiği kabul edilmektedir. Sigara içmeyenlerde de görülen bu anormal inflamatuvar yanıtın nedeni ise henüz net olarak ortaya konamamıştır. KOAH’daki inflamatuvar yanıt hem doğuştan hem de kazanılmış immünite ile ilişkilidir. KOAH’daki inflamasyon, büyük hava yolları, küçük hava yolları, akciğer parankimi ve pulmoner damar duvarında yer alır. CD8+ sitotoksik T lenfositler, nötrofil ve makrofajların artışı ile birlikte bu inflamatuvar hücreler, çeşitli inflamatuvar medyatörün, proinflamatuvar sitokin ve büyüme faktörlerinin salınımına neden olmaktadırlar. Böylece KOAH’a özgü hava yolu, parankim ve pulmoner damar duvar değişiklikleri ortaya çıkmaktadır.[2]

KOAH, pulmoner ve ekstrapulmoner etkileri nedeni ile oldukça karmaşık bir hastalıktır (Tablo 3.1).[3,4]

KOAH’da düşük dereceli, çeşitli hücreler ile moleküllerin yer aldığı, karmaşık ve kalıcı bir inflamasyon varlığını gösteren çeşitli çalışmalar bulunmaktadır. KOAH’da özellikle ileri evre hastalıkta ve alevlenmeler sırasında, sistemik inflamasyon varlığını gösteren çeşitli sitokinler, akut faz proteinleri, kemokinlerin arttığı ve sirkülasyondaki hücrelerde anormal değişiklikler olduğu gösterilmiştir.[3] KOAH çeşitli sistemik etkileri olan bir hastalıktır aynı zamanda var olan sistemik inflamasyonun, çeşitli eşlik eden hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir (Şekil 3.1). KOAH ve eşlik eden hastalıklar, mortalite riskini arttırmakta, yaşam kalitesini bozmakta, hastalığın kontrol altına alınmasını engellemektedir. KOAH gelişiminde en önemli etyolojik neden olan sigaranın sistemik inflamasyona neden olduğu bilinmekle birlikte, KOAH’da çok daha abartılı sistemik inflamasyon bulguları mevcuttur. KOAH’da istemik inflamasyon kaynağının, akciğerdeki inflamasyondan mı yayıldığı (“spill-over”) yoksa eşlik eden durumlara bağlı oluşan inflamasyonun mu yol açtığı halen tartışmalıdır. KOAH’lı hastalarda balgam ve kan örneklerinde inflamatuvar medyatörler arasındaki ilişkinin olmaması “spill-over” teorisine karşı bir bulgu olarak kabul edilmektedir. Sigara dumanına maruziyet, kemik iliği stimülasyonu, iskelet kası, akciğer hiperinflasyonu, doku hipoksisi, immünolojik bozukluklar ile infeksiyonlar KOAH’da görülen sistemik inflamasyonun kaynağı olarak tanımlanmaktadır.

Koah'da izlenen sistemik etkiler ve eşlik eden durumlar.

[2–4] KOAH’da var olan sistemik inflamasyonun akciğer fonksiyonlarındaki hızlı kayıp ve alevlenmelerle de ilişkili olduğu gösterilmiştir.[5,6] Bu nedenle, hastalıkla mücadelede yeni tedavi yaklaşımların ortaya konmasında bu mekanizmaların netleşmesi oldukça yararlı olacaktır. Yazının bu bölümünde sistemik inflamasyonda yer alan komponentlerin kısaca açıklanmasına çalışılacaktır.

Akciğerde inflamasyon

Şekil 3.1: KOAH’da sistemik inflamasyon ve ilişkili komorbid hastalıklar.[3] Not: Sigara ve inşamasyon ilişkili akciğer kanseri de bir başka komorbid hastalık olarak burada yer alabilmektedir.

Sitokinler

İnterlökin-6 (IL-6): Çeşitli eşlik eden hastalıklar (kardiyovasküler hastalıklar, osteoporoz, diyabet gibi) ve KOAH’da, periferik kanda IL-6 düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. IL-6 aynı zamanda karaciğerden bir akut faz proteini olan C-reaktif protein sentezlenmesine yol açar. Yüksek IL-6 düzeylerinin, hava yolu kısıtlaması olmaksızın, tek başına iskelet kaslarında zayıflamaya neden olduğu saptanmıştır.[7]

Tümör nekroz faktör-alfa (TNF-a): KOAH’da plazma TNF-a ve reseptör düzeylerinin arttığı, bunun iskelet kaslarında atrofi, zayıflama, kaşeksi ve hipoksemi varlığı ile yakından ilişkili olduğu gösterilmiştir.[8–11]

IL-1b: Kaşeksi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. KOAH’da daha çok IL-1b polimorfizmlerinin var olduğu iddia edilmektedir.

Kemokinler: CXCL8 (IL-8) ve diğer başka CXC kemokinleri, KOAH’da nötrofil ve monositlerin akciğerlerde toplanmasını sağlarlar. Yine kas zayıflığı ile de ilişkili oldukları gösterilmiştir.[12]

Adipokinler: Yağ hücrelerinden salınan bir adipokin olan leptinin, enerji dengesinde önemli olup, KOAH’da normal diürnal varyasyonunu kaybettiği ve plazma konsantrasyonunda azalma eğilimi olduğu gösterilmiştir.[3]

Akut Faz Proteinleri

C-reaktif protein (CRP): Akut faz proteini olan CRP, KOAH’da en popüler araştırma konularından birisidir. Özellikle KOAH alevlenmelerinde (bakteriyel/viral) plazma düzeylerinde artma olduğu bilinmektedir. Bu nedenle KOAH alevlenme tanısında yardımcı olabileceği vurgulanmaktadır. Fakat stabil KOAH’da da yüksek plazma CRP düzeylerinin varlığı nedeni ile hangi kesme değerin kullanılabileceği henüz net değildir. Hafif-orta düzey KOAH’da yüksek plazma değerleri ile mortalite arasında ilişki bulunmaktadır.[13] Alevlenme sonrası 2. hafta sonunda yüksek CRP varlığının alevlenme tekrarını göstermede duyarlı olduğu gösterilmiştir.[14] CRP’nin, IL-6 etkisiyle karaciğerden sentezlenmesi nedeni ile direkt olarak eşlik eden hastalıkla ilişkiden ziyade sistemik inflamasyonun önemli bir belirteci olabileceği düşünülmektedir.

Fibrinojen: Özellikle sık alevlenmeye sahip KOAH’lı hastalarda plazma fibrinojen düzeyi yüksek saptanmış, yine daha düşük FEV1 ve sık hastane yatışları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[2,3]

Serum amyloid (SA)-A: Ciddi KOAH alevlenmelerinde yüksek plazma (SA)-A düzeyleri saptanmıştır. Akut faz proteini olarak CRP’den farklı şekilde inflamasyonlu dokudan salınmaktadır. Gram negatif bakterilere bağlanarak doğal savunmayı oluştursa da pek çok proinflamatuvar özelliklere de sahiptir. Örneğin; “Tool like receptor”-2’ye bağlanarak NF-kb aktivasyonu ile inflamasyonu aktifleştirmektedir.[15]

Sürfaktan protein D: Tip 2 pnömonistlerden salınan ve mikroorganizmalara karşı doğal savunmada görev alan kollektin ailesine üye olan bir glikoproteindir. KOAH’da serum konsantrasyonunun arttığı, hastalık ciddiyeti ve semptom ilişkisinin CRP’den daha iyi olduğu gösterilmiştir.[16]

Dolaşımdaki İnflamatuvar Hücreler

KOAH’lı hastalarda yapılan çalışmalarda dolaşımdaki lökositlerde çeşitli anormallikler olduğu gösterilmiştir. Bu durum, akciğer kaynaklı inflamatuvar medyatörlerin, periferik dolaşımdaki hücrelere ya da kemik iliği üzerine olan etkilerini ya da akciğerlerde sigara içimine yanıt olarak artmış olan inflamasyonu göstermektedir. Bu anormal özelliklerin, başta akciğerler ve diğer organları etkilemesiyle, çeşitli eşlik eden hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabileceği bildirilmiştir Sistemik inflamatuvar yanıtta, kemik iliği aktivasyonu ile dolaşıma lökositlerin ve trombositlerin salınımı da gerçekleşmektedir.[3]

Epitelyal hücreler

Sigara dumanı ve diğer zararlı etkenler, hava yolu epitel hücrelerini etkileyerek TNF-a, IL-1b, IL-6, GM-CSF, CXCL8 (IL-8) gibi inflamatuvar medyatörlerin salınımını uyarır. Küçük hava yolu epiteliden salınan TGF ise lokal fibrozise neden olur. KOAH’lı hastaların hava yolu epitelinde, epidermal büyüme faktör reseptörlerinin artmış olması skuamöz metaplazi ve karsinom ile ilişkilendirilmektedir. Yine hava yolu epitelindeki değişiklikler, akciğer savunmasında bozulmaya ve sonuçta infeksiyonlara yatkınlığa neden olmaktadır.[2]

Makrofajlar

Makrofajlar, KOAH’daki inflamasyonda önemli bir role sahiptir ve bu hücrelerin kronik inflamatuvar yanıtı yönettiği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda KOAH’lı hastaların balgam, BAL, hava yolu ve akciğer parankiminde normalden 5–10 kat daha fazla miktarlarda arttığı gösterilmiştir.[2] Dolaşımdaki monositler, CXCL-1 (büyüme ilişkili onkogen-a) gibi kemotaktik faktörler sayesinde akciğerlerde toplanırlar. Burada makrofaja dönüşen bu hücreler hastalığın progresyonuna katkıda bulunurlar. Sigara dumanının indüklediği makrofajlardan CXCL-1, CXCL8, TNF-a, CCL2, LTB4 ve reaktif oksijen radikallerin salınımından dolayı, sigara ile inflamasyon arasındaki bağlantı kurulmuş olmaktadır. KOAH’lı hastalardan elde edilen makrofajların, matriks metalloproteinaz-9 (MMP-9) salgılarının daha fazla olduğu gösterilmiş, akciğer parankiminde bulunan makrofaj sayısı ile amfizem varlığının korele olduğu görülmüştür.[17] Yine H. influenzae ve S. pneumoniae gibi bakterilerin fagositozunda alveoler makrofajlarda izlenen kısmi defektin, benzer şekilde monositlerde ve onun dönüştüğü makrofajlarda da devam etmesi, KOAH’lı hastalarda izlenen bu bakterilerle kolonizasyon ve inflamasyonun devam etmesini açıklayabilmektedir.[18]

Nötrofiller

KOAH’da hava yolu ya da akciğer parankiminden ziyade balgam ve BAL örneklerinde, nötrofillerin arttığı ortaya konmuştur. KOAH’da nötrofil varlığı ile FEV1 düzeyi arasında ters orantı olduğu gösterilmiştir. KOAH’lı hastalardan elde edilen nötrofillerin daha fazla kemotaktik yanıtla ilişkili olduğu, proteolitik enzim salgıladığı ve reaktif oksijen radikalleriyle oksidatif stresi arttırdığı bildirilmiştir.[2,3]

Eozinofiller

Astımdakinin aksine KOAH’da rolleri henüz net değildir ve çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte KOAH alevlenmelerinde bronş biyopsi ve BAL örneklerinde eozinofillerin arttığı gösterilmiştir. Stabil KOAH’lı hastalardaki artmış eozinofilinin, steroid tedaviyi ve eşlik eden astım varlığını göstermede yardımcı olabileceği düşünülmektedir.[2]

Dendritik hücreler

Akciğerler ve hava yolunda oldukça yüksek oranlarda bulunan dendritik hücrelerin doğuştan ve kazanılmış immün yanıt etkileşiminde önemli bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Yüzeye yakın yerleşimleri nedeni ile kolaylıkla dış etkenlerden (başta sigara dumanı) etkilenmektedirler. KOAH’lı hastalarda aktive oldukları ve hastalık ciddiyeti ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.[2]

T Lenfositler

Yapılan çeşitli çalışmalarda, KOAH’lılarda T lenfositler ve alt gruplarında çeşitli değişiklikler olduğu ortaya konmuştur. B lenfosit sayısında artma, T lenfosit apoptozunda artma izlenebilir. Yakın zamanlı bir çalışmada, özellikle fas ekspresyonuna neden olan CD8+ hücre sayısında artış olduğu, CD8+ T lenfosit apoptozunda artış ile IFN-g eksprese eden CD4+ hücrelerde hafif artışa yol açarak KOAH’lı hastaların periferik kanında Th1 predominansına neden olduğu bildirilmiştir.[19,20] Bunun yanı sıra KOAH’lı hastalarda doğal öldürücü hücrelerde sitotoksik ve fagositik fonksiyonların azaldığı gösterilmiştir.

Bütün bu çalışmalardan da görüldüğü gibi KOAH’da var olan sistemik inflamasyon oldukça karmaşık, henüz net olarak ortaya konamayan, genellikle az sayıda hasta ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlara dayanmaktadır. Yakın zamanlı yapılan oldukça geniş hasta sayılı ECLIPSE çalışmasında, sistemik inflamasyon varlığı ve hastalıkla ilişkisini araştırılmıştır. KOAH’lı 1755 hasta, 297 sigara içen, 202 sigara içmeyen sağlıklı birey ile karşılaştırılmıştır. Beyaz küre sayısı, CRP, IL-6, IL-8, fibrinogen ve TNF-a düzeylerine bakılarak sistemik inflamasyon varlığı araştırılmıştır. Çalışma sonucunda, KOAH’lı hastaların bir bölümünde (%16) sistemik inflamasyon olduğu, 1/3 olguda ise sistemik inflamasyon bulgularının olmadığı gözlenmiştir. Kalıcı inflamasyona sahip KOAH’lı hasta grubunun, benzer akciğer fonksiyonlarına rağmen, tüm nedenlerle oluşan mortalite oranlarının ve alevlenme sıklığının yıllar içerisinde arttığı izlenmiştir.[21] Bir başka çalışmada, KOAH’da artmış lökosit sayısı, CRP ve fibrinojen yüksekliğinin kardiyovasküler hastalık, diyabet, akciğer kanseri ve pnömoni riskini 2 ile 4 kat artırdığı gösterilmiştir.[22]

KOAH ve Oksidatif Stres

Oksidatif stres, KOAH başta olmak üzere birçok hastalığın patogenezinde rol aldığı düşünülen, oksidanlara maruziyetin fazla olması ve/veya antioksidan kapasitede azalma olarak tanımlanmaktadır.[23]

Oksidanlar (serbest oksijen metabolitleri), moleküler oksijenin bir elektron alarak tam olmayan indirgenmesi sonucunda oluşan ve başka moleküller ile kolayca elektron alışverişine giren zararlı moleküllerdir. Radikal (süperoksit anyon, hidroksi radikal gibi), radikal olmayan (hidrojen peroksit gibi) ve “singlet oksijen” olmak üzere 3 gruba ayrılır. Solunum yolu ile aldığımız oksijenin büyük kısmı (%95’den fazlası) enerji üretimi için mitokondride kullanılır. Küçük bir kısmı ise (%1–3) serbest oksijen metabolitlerinin oluşumu için kullanılır. Moleküler oksijen tek başına toksik değil iken, aerobik hücre metabolizması sırasında toksik ara ürünlere dönüşür. Oluşan bu ara toksik ürünler normal şartlarda antioksidan sistem tarafından etkisiz hale getirilir (örneğin; süperoksit anyon, süperoksit dismutaz enzim varlığında daha az zararlı olan hidrojen peroksite dönüşür). Bu moleküller, normal organizmada metabolik yolların işleyişi sırasında ve dış etkenler nedeni ile oluşabilir, kararsız yapıları ve aktif özellikleri ile kolayca proteinlere, hücre DNA’sı ve hücre zarına zarar verebilirler.[24]

Serbest oksijen radikallerinin iç ve dış olmak üzere 2 ayrı kaynağı bulunmaktadır:

İç kaynaklar; aerobik hücrelerin hemen tamamında üretilirler. İç mitokondri membranındaki elektron transport zinciri en önemli kaynaktır. Solunum yollarında bulunan nötrofil, makrofaj, epitelyal hücreler, eozinofiller ve lenfositler, serbest oksijen metabolitlerinin üretimine neden olmaktadır.[25]

Dış kaynaklar; en önemlisi sigara dumanıdır. Sigara dumanı katran fazının her gramında 1017, duman fazında 1015 radikal içerir. Bu bileşenlerden birisi olan semiquinon, oksijen ile reaksiyona girer ve süperoksit anyon oluşumuna neden olur. Ayrıca katran fazı bileşenleri, hidrojen peroksit ve hidroksi radikal oluşumuna neden olurlar. Serbest radikallerin merkezinde karbon ve nitrojen bulunur. Yine sigara dumanında bulunun nitrik oksit ile oksijen reaksiyona girerek peroksinitritleri oluşturur. Peroksinitritler, ürik asit, askorbik asit ve plazma sülfidril gruplarını inaktive ederek antioksidan kapasitenin azalmasına böylece KOAH patogenezinde suçlanan oksidan-antioksidan dengede bozulmaya neden olur. Yine oksidanlar çeşitli elastolitik maddelerin salınımına, elastin ve kollajen sentezinin bozulmasına, alfa-1 antitripsin fonksiyonel yetmezliğine neden olurlar. Serbest oksijen radikalleri, hücre membranında bulunan doymamış yağ asitleri ile reaksiyona girerek lipid peroksidasyonuna neden olurlar. Sonuçta, malondialdehid (MDA), etan, pentan ve hidroksi yağ asitleri gibi çeşitli peroksidasyon ürünleri oluşur. KOAH ve KOAH alevlenmeli hastalarda yapılan çeşitli çalışmalarda bu ürünlerin sağlıklı kişilere göre çok daha yüksek değerlerde olduğu görülmüştür.[23,26] Hücre membranındaki değişiklikler, iyon transportu, enzimatik reaksiyonlar gibi çeşitli etkiler ile hücre DNA’sı, karbonhidrat ve protein moleküllerini etkilerler.

Endojen kaynaklar

Şekil 3.2: Oksidatif stres kaynakları ve etkileri.[2]

Oksidanların hücre hasarına etkisi ise şu şekilde tanımlanmaktadır: Moleküler oksijen pasif difüzyonla hücre içine girer. NADH Dehidrogenaz-2’nin indüklediği flavoproteinlerin direk oksidasyonu ile O2- ve H2O2 oluşur. O2- , hücre içerisinde demir ve sülfür içeren bir enzim olan akonitazı etkiler ve demir (Fe) serbestleşir. Fe ve H2O2 reaksiyona girer ve hidroksi radikal (OH) oluşur. OH, direk DNA hasarına neden olur. Yine hücre dışında oluşan O2-, nitrik oksit, NADPH oksidaz ve NO sentetaz ile peroksinitritleri oluşturur. Bu ürün de pasif difüzyonla hücre içine girer ve direk DNA hasarına neden olur. Antioksidanlar, hücrelerde bulunan DNA, lipid, karbonhidrat ve protein gibi maddelerin oksidasyonunu önleyebilen ya da geciktiren maddelerdir. Aradaki bu dengenin bozulmasının başta KOAH olmak üzere pek çok hastalığın gelişimine neden olduğu düşünülmektedir.

Oksidatif stresin göstergeleri

Ekspiryumda havası, plazma, idrar ve akciğer dokusunda oksidatif stresin göstergeleri olan maddelerin arttığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Oksijen radikallerinin oldukça reaktif yapıları nedeni ile direk ölçümlerini yapmak zordur. DNA, protein, lipid gibi yapılara verdikleri zararın gösterilmeleri bir yaklaşım olarak kullanılmaktadır.

Ekspiryum havası; H2O2, ve etan (lipid peroksidasyon ürünü) düzeylerinin KOAH’lı hastalarda yüksek değerlere sahip olduğu gösterilmiştir.[27]

DNA hasarı; oksidanlar ile DNA etkileşimini gösteren 8-hidroksi 2-deoksi guanozin düzeylerinin sigara içicilerin periferik kan lökositlerinde ve akciğer epitelyal hücrelerinde arttığı gösterilmiştir. DNA zincir kırıkları, mutasyonlar ile karsinogenezisten sorumludur.

Lipid peroksidasyonu; peroksitler, isopostanlar, aldehidler (malondialdehid gibi), oksidanlar ile etkileşim sonucunda oluşur. Yapılan pek çok çalışmada idrar, plazma ve ekspiryum havasında bu ürünlerin KOAH’lı hastalarda arttığı gösterilmiştir.[28]

Protein harabiyeti; oksidanlar, aminoasit yan zincirlerini modifiye edebilir, protein kümeleri oluşturabilir ve peptid bağlarını yıkabilir. Böylece plazma antioksidan kapasitede azalmaya yol açar. Özellikle KOAH alevlenmeleri sırasında, plazma antioksidan kapasitenin azalmasının protein sülfidril gruplarının oksidasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir.[29]

Oksidatif stresin KOAH patogenezinde de önemli rol oynayabileceği düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda, oksidatif stresin göstergeleri olan hidrojen peroksit, 8-isoprostan, MDA gibi belirteçlerin KOAH’lı hastaların ekspiryum havası, balgam ve plazma düzeylerinin arttığı gösterilmiştir. Özelikle alevlenme dönemlerinde çok daha yüksek değerler saptanmıştır. Sigara dumanı, irritan diğer maddeler (biyomas gibi), makrofaj ve nötrofil gibi inflamatuvar hücreler, oksidatif stresin kaynağını oluştururlar. Oksidatif stres ürünleri, KOAH’lı hastalarda, antioksidan genler ve pek çok gen transkripsiyonunu düzenleyen nükleer eritroid-2-ilişkili faktör-2 (Nrf2) gibi transkripsiyon genlerinin azalmasına da neden olabilir.[1]

Bütün bu bilgiler ışığında, KOAH’da oksidatif stresin etkilerine daha ayrıntılı bakacak olursak; oksidanlar, hava yolları ve parankimde çok geniş etki yelpazesine sahiptir ve inflamatuvar cevabı arttırırlar. Oksidanlar, inflamatuvar cevap artışıyla sonuçlanan çeşitli inflamatuvar genlerin kullanımını arttıran nüklear faktör-kB (NF-kB)’i aktive ederler. Oksidatif stres aynı zamanda alfa-1-antitripsin ve SLPI gibi anti-proteazların fonksiyonlarını bozarak akciğer parankimindeki elastinin yıkımına sebep olur. Oksidatif stres, fosfoinosit-3-kinaz-delta (PI3Kd) aktivasyonu ve tirozin türevlerinin peroksinitritle indüklenen nitrasyonu yoluyla HDAC2 aktivitesini ve ekspresyonunu belirgin olarak azaltır. Benzer mekanizmalarla oksidatif stres, yaşlanmada anahtar tamir edici molekül olan sirtuin-1 düzeyini de düşürür. KOAH’lı hastaların akciğerinde ve hücrelerinde görülen sirtuin-1’deki bu düşüş, bu hastalardaki yaşlanma cevabının hızlanmasının altta yatan sebebi olabilir. Ayrıca oksidatif stres, büyüme faktörlerinin aktivasyonu ve DNA hasarı yoluyla akciğer kanserine yatkınlığa da sebep olabilmektedir.[30–32] Oksidatif stres, karbonile proteinlerinlerin oluşmasına sebep olur ki, bu proteinler de antijeniktir ve KOAH’lı hastalarda otoantikorların gelişimini stimüle ederler.[33] Yine daha önce de bahsedildiği gibi KOAH’lı hastalarda lipid peroksidasyon ürünlerinde artış ve antioksidan kapasitenin azalması gibi sistemik oksidatif stresin arttığına dair kanıtlar da mevcut olup dolaşımdaki nötrofiller, normal sigara içiciler ve sigara içmeyenlerin nötrofillerinden daha fazla oksijen radikalleri salıverirler. Sistemik oksidatif stres alevlenmeler esnasında daha da artmaktadır.[34,35]

KOAH gelişiminde sadece oksidatif stresin değil, aynı zamanda antioksidanlarda bozulma olduğu, oksidan-antioksidan dengedeki bozulmanın KOAH patogenezinden sorumlu olduğu vurgulanmaktadır. Katalaz, süperoksit dismutaz (SOD), gama-glutamil sistein ligaz ve glutatyon sentetaz enzimlerince oluşturulan glutatyon gibi insan solunum yollarında bulunan çeşitli antioksidan mekanizmalar, oksidanların oluşumunu önlerler. Akciğerde, intraselüler antioksidanlar düşük etkinlik gösterir ve oksidatif stres ile indüklenmez iken majör antioksidanlar ekstraselüler yerleşimlidir. Ekstraselüler antioksidanlardan özellikle glutatyon peroksidaz, oksidatif stres ve sigara dumanına yanıt olarak belirgin artış gösterirler. Ekstraselüler antioksidanlar aynı zamanda diyetle alınan C vitamini (askorbik asit) ve E vitamini (alfa-tokoferol), ürik asit, laktoferrin ve ekstraselüler SOD3 gibi insan akciğerinde yaygın olarak bulunan antioksidanları da içerir. Antioksidanların büyük bir çoğunluğu, oksidatif stres ile aktive olan transkripsiyon faktör Nrf2 tarafından düzenlenirler. Ancak KOAH’lı hastaların akciğerlerinde ve hücrelerinde, Nrf2, yüksek oksidatif stres düzeylerinde bile uygun olarak aktive olamaz. Bunun histon deasetilazın (HDAC2) azalmasına bağlı olarak asetilasyonunun artması sonucu olduğu düşünülmektedir.[36,37]

Sonuç olarak; KOAH gelişiminde oksidatif stresin, henüz mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamış olsa da, rolü olduğu yönünde çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Oldukça karmaşık yolakların yer aldığı bu döngünün net olarak ortaya konmasının hastalıkla mücadelede yeni yaklaşımları beraberinde getireceği açıktır.