Pulmoner fibrozis ve amfizem farklı klinik, fonksiyonel ve patolojik özellikleri olan hastalıklardır. Amfizem akciğerin esnek geri çekilme basıncının (elastic recoil) azalmasına, kompliansın artmasına, akciğer volümlerinin artmasına ve ekspiratuvar akım hızlarının azalmasına yol açarken, pulmoner fibrozis esnek geri çekilme basıncının artması kompliansın ve akciğer volümlerinin azalması ve ekspiratuvar akım hızlarının değişmemesi veya az da olsa artmasıyla sonuçlanır.[1] Bu farklı özelliklerine rağmen, son yıllarda bu iki hastalığın birlikte izlendiği olguların yayınlanmaya başlanması iki hastalık arasında ortak noktaların daha çok araştırılmasına neden olmuştur.

İlk olarak Wiggins ve ark.[2] 1990 yılında ağır dispne, karbonmonoksit difüzyonu (DLCO) düşük ve akciğer volümleri korunmuş olan sekiz idiyopatik pulmoner fibrozis hastasının akciğer tomografilerinde üst loblarında amfizem varlığını göstermişler ve bu hastalarının hepsinin yoğun sigara içicisi olduğunu tespit etmişlerdir. Hiwatari ve ark.,[3] 1993 yılında 152 amfizem hastasının 9’unda idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) varlığını tespit etmişler ve olguların hepsinde üst loblarda amfizem ve alt loblarda fibrozis bulgularını göstermişlerdir. Cottin[4] 2005 yılında amfizem ve pulmoner fibrozis birlikteliğinin karakteristik özelliklerini belirterek bunu bir sendrom olarak tanımlamış ve ismini kombine pulmoner fibrozis ve amfizem sendromu’ (KPFAS) olarak koymuştur.

KPFAS’ın net bir tanımı halen yapılamamıştır. Ancak KPFAS sıklıkla yoğun sigara geçmişi olan erkeklerde görülen, ağır dispne, egzersiz hipoksemisi, difüzyonda belirgin azalmaya karşın akciğer volümlerinin korunduğu veya az etkilendiği, radyolojik olarak üst loblarda amfizem, alt loblarda fibrozis bulguları ile karakterize bir sendromdur.[2–4]

KPFAS’ın sıklığı kesin olarak bilinmemektedir. Son yıllarda sendromun klinik, fonksiyonel ve radyolojik karakteristiklerinin tanımlanmasıyla farkındalığı giderek artmaktadır ve sanılanın aksine sık rastlanılan bir sendromdur. KPFAS’ın tüm difüz parankimal akciğer hastalıklarının %5–10’unu oluşturduğu tahmin edilmektedir.[4] İPF hastalarının ise %35’inin KPFAS olduğu düşünülmekle beraber bazı çalışmalarda pulmoner fibrosiz saptanan hastaların yüksek çözünürlüklü akciğer tomografilerinde (YÇBT) daha yüksek oranlarda (%35–50) amfizem varlığı bildirilmektedir.[1,5]

Etyopatogenez

Günümüzde İPF ve amfizemin patogenezinde değişik hipotezler ileri sürülse de halen açıklanamamış birçok mekanizma, inflamatuvar mediatörler ve sitokinler ile patolojik yolaklar bulunmaktadır. Dolayısıyla KPFAS’ın günümüzde patogenezi net olarak açıklanabilmiş değildir. Genel olarak KPFAS’ın da İPF ve amfizemdekine benzer olarak genetik yatkın bireylerde sigara ve benzeri çevresel faktörlerin etkisine bağlı olarak geliştiği düşünülmektedir. KPFAS’da amfizem ve fibrozisin birbirinden bağımsız mı yoksa birinin diğerinin sonucu olarak mı geliştiği hala tartışma konusu olmakla beraber, çoğu olguda fibrozisin amfizem zemininde geliştiği ve amfizemin progresyonunu artırdığı gösterilmiştir.[6]

Sigara amfizem etyolojisinde bilinen en önemli risk faktörüdür. Bununla beraber sigaranın respiratuvar bronşiyolite eşlik eden interstisyel akciğer hastalığı (RB-İAH), deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP) gibi bazı interstisyel akciğer hastalıkları patogenezinde kilit rol oynadığı ve bu hastalıklara da amfizemin sıklıkla eşlik ettiği bilinmektedir. Ayrıca sigara ile bazı interstisyel akciğer hastalıkları arasında etyolojik ilişkinin olduğunun gösterildiği çalışmalar da mevcuttur. Washko ve ark.,[7] 10 paket/yıl ve üzeri sigara içen 2416 hasta üzerinde yaptıkları çalışmalarında 194 hastanın (%8) YÇBT’sinde intertisyel akciğer hastalığı ile ilgili bulgular saptamışlardır.

İPF hastalarında epidemiyolojik olarak sigara geçmişi sık olarak gösterilse de patogenezdeki rolü halen tartışmalıdır. Halen sigaranın İPF için kesin bir hastalık etkeni olduğunu gösteren yeterli kanıt yoktur. Ancak intertisyel akciğer hastalığı klinik bulgusu olmayan sigara içicilerinde bile doku incelemesinde yüksek oranda (%60) fibrozis bulguları bildirilmektedir.[8]

Sigaranın oksidatif stresi arttırma, inflamasyonu indükleme, sitokin dengesini değiştirme, apoptozu artırma ve bağ dokusu matriksinde bozulmalara yol açma gibi birçok farklı etki ile pulmoner fibrosiz ve amfizem oluşumundaki yolakları tetiklediği düşünülmektedir.[9,10]

Sigara dışında bazı zirai ilaç bileşimlerine maruz kalanlar, lastik endüstrisi ve kaynak işinde çalışanlarda da KPFAS olguları bildirilmiştir.[11]

KPFAS hastalarının hepsinde sigara öyküsünün olmaması etyolojide genetik predispozisyonun varlığını düşündürmektedir. Sigara geçmişi olmayan bazı KPFAS hastalarında sürfaktan protein C mutasyonu ve ABCA3 mutasyonu (ATP-binding cassette, sub-family A, member 3) gibi bazı genetik mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar sürfaktan homeostazisinde bozulmalara ve tip II alveoler epitel hücre hasarı veya ölümü ile miyofibroblast çoğalmasına yol açmaktadır.[12]

Son yıllara ortaya konulan diğer bir mutasyon da telomer uzunluk anormalliklerine yol açan telomer gen mutasyonları (reverse transcriptase component TERT ve RNA template component TERC)’dır. Telomerler, her hücre bölünmesinde boyları kısalan ve boyları “sınır” kabul edilen noktaya geldiğinde hücre bölünmesinin durmasına sebep olan yapılardır. Günümüzde İPF ve kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) patogenezinde en yeni hipotezler hızlanmış alveol hücre harabiyeti ve akciğerin erken yaşlanması “premature aging” üzerinedir. Özellikle ailesel İPF’de daha belirgin izlenen telomer uzunluk anomalileri (telomer kısalması) bu hipotezlerin oluşmasında en önemli dayanak noktasını oluşturmaktadır. Telomer kısalmalarının, epitelyal ve mezenkimal progenitor hücre kayıplarına ve disfonksiyonlarına yol açarak İPF ve KOAH patogenezinde (akciğerdeki hücreler ve lökositler üzerinden indirekt olarak) önemli bir yeri olduğu düşünülmektedir.[13]

KPFAS ayrıca, asbest ve silika maruziyetlerinde, hipersensitive pnömonilerinde, sistemik skleroz ve romatoid artrit gibi bazı bağ dokusu hastalıklarında da izlenebilmektedir (Şekil 6.1).[1]

Patoloji

Fibrozis ve amfizem birlikteliğinde lezyonlar diffüz ve lokalize olarak iki şekilde izlenir. Diffüz formda sıklıkla ‘usual intertisyel pnömoni’ (UIP) paterni şeklindeki fibrozis alanları ile amfizem alanları karışık bir şekilde görülür. UIP dışında deskuamatif interstisyel pnömoni, organize pnömoni gibi diğer paternlerde izlenebilir. KPFAS’daki görünüm bu başlık altında değerlendirilir. Lokalize formda ise fibrozis, amfizemin veya respiratuvar bronşiyolit gibi diğer intertisyel akciğer hastalıklarının lokal bir parçası gibi görülür.[14]

Amfizem ve fibrozis kombinasyonu farklı mikroskobik görünümler şeklinde izlenebilir. Lobektomi veya geniş rezeksiyon materyallerinde fibrozis ve amfizem alanları net ayırt edilebilirken torakoskopik veya açık biyopsilerdeki gibi daha küçük parça incelemelerinde bu alanlar net ayırt edilemeyebilir. Patolojide en sık izlenen kombinasyon genel fibrozis bulguları arasında birkaç amfizem delikleri şeklindedir.[4,14]

Telomer Kısalması

Şekil 6.1 : İPF ve KOAH’ın patogenik şeması (13 no’lu kaynaktan modifiye edilmiştir)

Tanı

KPFAS’da tanı büyük oran da YÇBT bulgularına dayansa da hastalığa özgü klinik özelliklerin de göz önünde bulundurulması gerekir. İnterstisyel bulguların radyolojik olarak net olarak tanımlanamadığı durumlarda nadiren de olsa histopatolojik örnekleme gerekebilir.

Klinik özellikler

KPFAS sıklıkla 65 yaş üstü, 40 paket/ yıl üzerinde sigara geçmişi olan erkek hastalarda görülür. Hastalar en sık eforla daha da belirgin olan nefes darlığı yakınmasıyla başvururlar. Bununla beraber öksürük, balgam, göğüs ağrısı ve hırıltılı solunum gibi semptomlar da görülebilir. İlk semptomların oluşmasından tanıya kadar geçen süre ortalama 2.3–4.5 yıldır. Fizik muayenede, oskültasyonda bazallerde duyulan velcro tipi raller en sık bulgudur. Olguların yarıya yakınında ise çomak parmak izlenir.[4]

Radyoloji

KPAS’da akciğer grafisinde, bazallerde ve subplevral alanlarda retikülonodüler dansiteler ile üst zonlarda hiperlüsensi ve vasküler izlerde silinme sık izlenen bulgulardır.[15]

YÇBT bulguları KPFAS tanısında belirleyici olduğu için çok önemlidir. KPFAS olgularının büyük çoğunluğunda üst loblarda paraseptal amfizem tanımlanmıştır. Paraseptal amfizem sıklıkla sağlam interlobuler septalarla ayrılmış, subplevral alanlarda düşük atenüasyon alanları ile karakterizedir. Bu alanlara alt loblarda intertisyel akciğer hastalıklarının radyolojik bulguları olan retiküler opasiteler, traksiyon bronşektazileri, septal kalınlaşmalar, buzlu cam alanları ve bal peteği görünümleri eşlik eder.[15,16]

Solunum fonksiyon testleri

KPFAS hastalarında solunum fonksiyon testleri tek başına İPF veya fibrozisten farklı karakteristiklere sahiptir. Çoğunlukla KPFAS’da, KOAH’lılara göre daha yüksek FEV1 ve FEV1/FVC oranları ile daha düşük RV (rezidüel volüm), TLC (total lung volum) ve DLCO izlenirken, İPF’li hastalara göre daha yüksek akciğer volümleri ve daha düşük DLCO ve FEV1/FVC oranları izlenir. KPFAS hastalarında korunmuş akciğer volümlere karşın difüzyon kapasitesinde ileri derecede azalma en karakteristik bulgulardır. Bu hastalarda üst loblardaki ağır amfizem, statik volümler ve geç faz zorlu volümlere etki ederken, fibrozis akım volüm eğrisindeki erken faz akımlara etki ederek solunum fonksiyon testlerinde normal paternin görülmesine neden olur. Ancak DLCO’da ileri derecede azalma ve korunmuş akciğer volümleri KPFAS hastalarına özgü olmayıp amfizemin diğer interstisyel hastalıklar ile birlikte izlenebildiği durumlarda ve pulmoner vasküler hastalıklarda da izlenebilir.[11,17]

KPFAS’da arter kan analizi KOAH’dan çok İPF ile benzerlik gösterir. Difüzyondaki ileri derecede etkilenmeye paralel olarak egzersizde artan hipoksemi en sık bulgu olmakla beraber hiperkarbi de izlenebilir.[11]

KPFAS ve Pulmoner Hipertansiyon

Pulmoner hipertansiyon (PHT) ortalama pulmoner arter basıncının istirahatte 25 mmHg’nın üstünde olması olarak tanımlansa da KPFAS hastalarında PHT kriteri olarak çalışmaların çoğunda transtorasik ekokardiyografi ile pulmoner arter sistolik basıncının 45 mmHg’nın üstünde olması kabul edilmiştir. KPFAS’da PHT sık rastlanan ve prognozu belirleyen önemli bir komplikasyondur. KPFAS hastalarının %25’i PHT’nin bir sonucu olan kronik solunum yetmezliği ve hipoksiye bağlı olarak kaybedilmektedir. PHT saptanan KPFAS hastalarında beş yıllık yaşam şansı %25, PHT bulgusu olmayanlarda beş yıllık yaşam şansı %75 olarak bulunmuştur.[4,18]

KPFAS hastalarında, tek başına KOAH ve pulmoner fibrozis hastalarına göre daha fazla PHT gelişmekte ve bu oran %47–90 arasında değişmektedir.[4,19] Cottin ve ark.[18] sağ kalp kateterizasyonu uyguladıkları KPFAS hastalarında ortalama pulmoner arter basıncını 40±9 mmHg olarak saptamışlar, ilk semptomdan PHT tanısı konuluncaya kadar süreyi ortalama 53±66 ay olarak hesaplamışlardır. Yine bu çalışmada bir yıllık sağkalım oranını %60 olarak bulmuşlardır.

Tedavi

KPFAS’da spesifik bir tedavi seçeneği yoktur. Tedavide amfizem ve fibrozis ayrı ayrı değerlendirilmeli ve hastalığın progresyonu ile komplikasyonlarının önlenmesine çalışılmalıdır. Bu nedenle öncelikli olarak sigaranın bırakılması sağlanmalıdır. Alevlenmelerden korunma için influenza ve pnömokok aşıları yaptırılmalıdır.

Hava yolu obstrüksiyon bulguları olanlarda bronkodilatör ve inhale steroidler kullanılabilir. Tedavide sistemik steroid ve immünsuprese ilaçların yararı gösterilememiştir. Ancak bazı kollajen doku hastalıklarının eşlik ettiği KPFAS hastalarında ve YÇBT’de buzlu cam alanlarının izlendiği aktif inflamasyon bulguları olan İPF hastalarında, bu tedaviler bir seçenek olarak sunulsa da tedaviye bağlı gelişen infeksiyonlar önemli bir mortalite sebebi olmaktadır.[1,11]

Bazı İPF hastalarında azatiopirin, sistemik steroid ve N-asetil sisteinden oluşan üçlü kombinasyon tedavileri denense de ölüm ve hastane yatış riskini artırması nedeniyle bu çalışmalar erken sonlandırılmıştır. Bu nedenle KPFAS hastalarında üçlü kombinasyon tedavisi önerilmemektedir.[11]

Uzun süreli oksijen tedavisi, hipoksi ve PHT için en yararlı tedavidir. KPFAS’ta endotelin-1 reseptör antagonistleri ve prostanoidler gibi spesifik PHT tedavilerinin yararı gösterilememiştir.[11,20]

Akciğer transplantasyonu özellikle ileri KPFAS hastalarında mutlaka düşünülmesi gereken bir tedavi seçeneğidir.

Prognoz

KPFAS prognozu kötü bir hastalıktır. Hastaların beş yıllık ortalama sağ kalım oranları %35–80, ortalama yaşam süreleri ise 0.9 – 8.5 yıl arasında değişmektedir.[1] Her ne kadar İPF hastalarına göre daha yüksek pulmoner arter basınçları, daha düşük difüzyon kapasiteleri ve daha fazla oksijen gereksinimleri olsa da KPFAS ve İPF hastaları arasında mortalite oranlarında belirgin farklılık saptanmamıştır.[21]

KPFAS’ta FEV1’de azalma, çomak parmak ve PHT varlığı kötü prognostik faktörler olarak gösterilmektedir.[4,22,23] Son yıllarda, KL-6 ve sürfaktan protein D isimli fibrozis belirteçlerinin, DLCO ve akciğer volümleri ile negatif korelasyon gösterdiği bulunmuştur.[24]

Sonuç

Her ne kadar günlük pratikte, farklı iki hastalık olarak değerlendirilse de KPFAS farklı karakteristikleri olan, sanılanın aksine sık rastladığımız bir hastalıktır. Halen hastalığın net olarak tanımının yapılması, İPF ile sınırlarının belirlenmesi, risk faktörlerinin belirlenerek patogenezinin açıklanması ve tedavi modalitelerinin belirlenmesi gerekmektedir. Bu açıdan yeni tanımlanan bu sendrom için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Göğüs hastalıkları uzmanlarının özellikle üst loblarda amfizem ve alt loblarda fibrozis bulguları olan hastalarda KPFAS’ın klinik karakteristiklerini göz önünde bulundurmaları gerekmektedir. Bu hastalarda PHT’nin araştırılarak prognoz tayinin yapılması, uygun olanların zaman kaybetmeden transplantasyon merkezlerine yönlendirilmesi önem taşımaktadır.